Further evidence for a two-step model of glucose-transport regulation. Inositol phosphate-oligosaccharides regulate glucose-carrier activity

Abstract

The insulin effect on glucose uptake is not sufficiently explained by a simple glucose-carrier translocation model. Recent studies rather suggest a two-step model of carrier translocation and carrier activation. We used several pharmacological tools to characterize the proposed model further. We found that inositol phosphate (IP)-oligosaccharides isolated from the drug Actovegin, as well as the alkaloid vinblastine, show a partial insulin-like effect on glucose-transport activity of fat-cells (3-O-methylglucose uptake, expressed as % of equilibrium value per 4 s: basal 5.8%, insulin 59%, IP-oligosaccharides 30%, vinblastine 29%) without inducing carrier translocation. On the other hand, two newly developed anti-diabetic compounds (alpha-activated carbonic acids, BM 130795 and BM 13907) induced carrier translocation to the same extent as insulin and phorbol esters [cytochalasin-B-binding sites in plasma membranes: basal 5 pmol/mg of protein, insulin 13 pmol/mg of protein, TPA (12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate) 11.8 pmol/mg of protein, BM 130795 10.8 pmol/mg of protein], but produce also only 40-50% of the insulin effect on glucose-transport activity (basal 5.8%, insulin 59%, TPA 23%, BM 130795 35%). Almost the full insulin effect was mimicked by a combination of phorbol esters and IP-oligosaccharides (basal 7%, insulin 50%, IP-oligosaccharides 30%, TPA 23%, IP-oligosaccharides + TPA 45%). None of these substances stimulated insulin-receptor kinase in vitro or in vivo, suggesting a post-kinase site of action. The data confirm the following aspects of the proposed model: (1) carrier translocation and carrier activation are two independently regulated processes; (2) the full insulin effect is mimicked only by a simultaneous stimulation of carrier translocation and intrinsic carrier activity, suggesting that insulin acts through a synergism of both mechanisms; (3) IP-oligosaccharides might be involved in the transmission of a stimulatory signal on carrier activity.

Clinical efficacy of oxidative stress correction by actovegin in diabetic polyneuropathy at type 2 diabetic patients with arterial hypertension

“…2). Применение в/в инфузии актовегина у больных основной группы, благодаря его выраженному антигипоксическому и ан-тиоксидантному действию в сочетании с неспецифическим ин-сулинотропным эффектом, позволяет снизить активность ОС, способствуя регенерации АОСЗ и стимулируя поглощение глю-козы клетками и включение ее в цепь синтеза макроэргов, что положительно сказывается на выраженности клинических проявлений ДПН [4,13,19,27,28]. Изменения значений индек-сов НС характеризовались уменьшением NSS на 23,3%, TSS -21,8%, NDS -16,0%, DN4 -28,0%.…”

“…Молекулярная масса всех этих соединений не превосходит 5000 дальтон. Главный эффект акто-вегина связан с ускорением транспорта глюкозы в клетки различ-ных органов и тканей человека [27,28]. Усиление образования АТФ положительно влияет на клеточную функциональную ак-тивность.…”

“…В результате воздействия активной фракции актовегина на клетки возрастает активность пируватдегидрогеназы, фермента, лимитирующего скорость окисления метаболитов глюкозы. Ме-ханизм действия гемодиализата отличается от влияния на клетки инсулина, так как актовегин не вызывает фосфорилирования ре-цепторов инсулина, что позволяет предположить его влияние на пострецепторные компоненты инсулинового каскада [15,27,28]. Усиление транспорта глюкозы является следствием увеличе-ния количества и активности глюкозо-транспортеров (GLUT4) в плазматической мембране.…”

“…проявляет свойства антигипоксанта. При развитии ДПН в условиях эндонейрональ-ной гипоксии, происходит нарастание числа свободных радика-лов, угнетение АОСЗ, оказывающих цитотоксическое воздействие и вызывающих аксонопатию нейронов [4,15,[27][28][29].…”

Proteins that interact with facilitative glucose transporters: implication for function

“…Evidence indicates that insulin also increases the intrinsic activity of glucose transporters (Obermaier-Kusser et al 1989;Harrison, Buxton & Czech, 1991). Evidence also indicates that the catalytic activity of GLUT1 in muscles, avian erythrocytes and cultured hepatocytes is regulated in response to metabolic alterations (Lawrence, Hiken & James, 1990;Shetty, Loeb & Ismail-Beigi, 1992).…”