G Protein-Coupled Receptor Trafficking in Health and Disease: Lessons Learned to Prepare for Therapeutic Mutant Rescue in Vivo

Conn, P. Michael; Ulloa‐Aguirre, Alfredo; Ito, Joel

doi:10.1124/pr.59.3.2

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191

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“…Inappropriate targeting of GPCR mRNAs can lead to aberrant protein distributions within the cell that may interfere with normal regulatory pathways with potential relevance to human disease (36). This study also identifies a new unanticipated function for HuR protein as an RNA chaperone.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 88%

Novel Mechanisms in the Regulation of G Protein-coupled Receptor Trafficking to the Plasma Membrane*

Tholanikunnel¹,

Joseph

Kandasamy

et al. 2010

Journal of Biological Chemistry

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␤ 2 -Adrenergic receptors (␤ 2 -AR) are low abundance, integral membrane proteins that mediate the effects of catecholamines at the cell surface. Whereas the processes governing desensitization of activated ␤ 2 -ARs and their subsequent removal from the cell surface have been characterized in considerable detail, little is known about the mechanisms controlling trafficking of neo-synthesized receptors to the cell surface. Since the discovery of the signal peptide, the targeting of the integral membrane proteins to plasma membrane has been thought to be determined by structural features of the amino acid sequence alone. Here we report that localization of translationally silenced ␤ 2 -AR mRNA to the peripheral cytoplasmic regions is critical for receptor localization to the plasma membrane. ␤ 2 -AR mRNA is recognized by the nucleocytoplasmic shuttling RNA-binding protein HuR, which silences translational initiation while chaperoning the mRNA-protein complex to the cell periphery. When HuR expression is down-regulated, ␤ 2 -AR mRNA translation is initiated prematurely in perinuclear polyribosomes, leading to overproduction of receptors but defective trafficking to the plasma membrane. Our results underscore the importance of the spatiotemporal relationship between ␤ 2 -AR mRNA localization, translation, and trafficking to the plasma membrane, and establish a novel mechanism whereby G protein-coupled receptor (GPCR) responsiveness is regulated by RNA-based signals.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 88%

Novel Mechanisms in the Regulation of G Protein-coupled Receptor Trafficking to the Plasma Membrane*

Tholanikunnel¹,

Joseph

Kandasamy

et al. 2010

Journal of Biological Chemistry

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“…membranaires de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) [7]. Ces différentes catégo-ries de protéines sont soumises de façon très stricte au système contrôle-qualité du RE avant qu'elles ne s'engagent dans la voie de sécrétion et rejoignent leur compartiment cellulaire de fonction.…”

Section: Repliement Inefficace Et Agrégationunclassified

Chaperons pharmacologiques

Mendre

Mouillac

2010

Med Sci (Paris)

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Repliement défectueux des protéines et pathologies associéesPour qu'une protéine soit active, elle doit acquérir une structure tridimensionnelle unique dite « native » qui correspond à l'état énergétique le plus stable. Cette étape de repliement, qui dépend de la séquence en acides aminés de la protéine elle-même et de l'environnement cellulaire local, est cruciale. Elle peut s'effectuer de façon coordonnée à la synthèse de la protéine considérée. Le repliement des protéines prend place dans trois compartiments cellulaires : le cytoplasme, le réticulum endoplasmique (RE) et les mitochondries. Nous nous limiterons dans cette revue au processus de repliement qui intervient dans le RE, point de départ de la voie de sécrétion des protéines vers le milieu extracellulaire, de l'export des protéi-nes vers la membrane plasmique ou du ciblage vers d'autres compartiments membranaires impliqués dans la sécrétion ou l'endocytose [1,2]. Le RE est le siège d'un système contrôle-qualité des protéines qui fait intervenir de nombreux chaperons moléculaires et enzymes. Le rôle de ceux-ci est de reconnaître les protéines incomplètement ou mal repliées, de catalyser leur repliement efficace lors de plusieurs étapes -par exemple l'établissement de ponts disulfures ou l'accrochage de chaînes glycosylées -et de les assembler si nécessaire [1,2]. Ces chaperons molé-culaires sont endogènes à la cellule [3], par opposition aux chaperons chimiques ou pharmacologiques que nous définirons plus loin. Une fois synthétisées et correctement repliées, les protéines rejoignent le compartiment cellulaire dans lequel elles jouent leur rôle physiologique, qu'il s'agisse de la membrane pour des récepteurs ou des canaux ioniques, du lysosome > De nombreuses maladies génétiques ou neurodégénératives sont consécutives à un repliement défectueux de protéines entraînant leur dégradation ou leur accumulation sous forme d'agrégats. Ces maladies sont regroupées sous le terme de « pathologies conformationnelles ». Les protéines impliquées n'étant pas correctement repliées, elles sont disqualifiées par le système contrôle-qualité cellulaire. En conséquence, elles ne peuvent plus exercer leur rôle physiologique. Des composés spécifiques (ligands, substrats, inhibiteurs), appelés chaperons pharmacologiques, sont capables de se lier à ces protéines défectueuses, de les stabiliser afin de leur permettre d'acquérir une conformation quasi native, d'échapper au système contrôle-qualité et par conséquent de récupérer une fonctionnalité. Ces molécules ont une activité intrinsèque variable : elles peuvent être agonistes (activatrices), antagonistes (inhibitrices) ou modulateurs allostéri-ques de leurs récepteurs, canaux ioniques ou enzymes cibles. Les chaperons pharmacologiques représentent donc un espoir thérapeutique pour des maladies rares comme la mucoviscidose, certaines rétinites pigmentaires, le diabète insipide néphrogénique, la maladie de Fabry ou de Gaucher, mais aussi pour certains cancers et des pathologies du système nerveux très invalidantes comme les mala...

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“…Finally, the issue of GPCR maturation and trafficking to the cell surface is already an important issue in human health, as several receptor mutants leading to intracellular retention have been identified, which cause disease via impaired signaling 80 . Maturation and trafficking of these mutated receptors can be improved by membrane-permeant small molecules, which bind to retained receptors and induce export-competent conformational changes 81 .…”

Section: Concluding Remarks and Perspectivesmentioning

confidence: 99%

An escort for GPCRs: implications for regulation of receptor density at the cell surface

Achour¹,

Labbé-Jullié²,

Scott³

et al. 2008

Trends in Pharmacological Sciences

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G Protein-Coupled Receptor Trafficking in Health and Disease: Lessons Learned to Prepare for Therapeutic Mutant Rescue in Vivo

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Novel Mechanisms in the Regulation of G Protein-coupled Receptor Trafficking to the Plasma Membrane*

Novel Mechanisms in the Regulation of G Protein-coupled Receptor Trafficking to the Plasma Membrane*

Chaperons pharmacologiques

An escort for GPCRs: implications for regulation of receptor density at the cell surface

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