Genetic basis of defects in immune tolerance underlying the development of autoimmunity

Abstract

Genetic variants associated with susceptibility to autoimmune disease have provided important insight into the mechanisms responsible for the loss of immune tolerance and the subsequent development of autoantibodies, tissue damage, and onset of clinical disease. Here, we review how genetic variants shared across multiple autoimmune diseases have contributed to our understanding of global tolerance failure, focusing on variants in the human leukocyte antigen region, PTPN2 and PTPN22, and their role in antigen presentation and T and B cell homeostasis. Variants unique to a specific autoimmune disease such as those in PADI2 and PADI4 that are associated with rheumatoid arthritis are also discussed, addressing their role in disease-specific immunopathology. Current research continues to focus on determining the functional consequences of autoimmune disease-associated variants but has recently expanded to variants in the non-coding regions of the genome using novel approaches to investigate the impact of these variants on mechanisms regulating gene expression. Lastly, studying genetic risk variants in the setting of autoimmunity has clinical implications, helping predict who will develop autoimmune disease and also identifying potential therapeutic targets.

Rheumatoid factor IgM autoantibodies control IgG homeostasis

“…Thus, autoimmunity is most likely central for physiological homeostasis and should not be confused with autoimmune diseases. As such, not all autoreactive B cells are pathogenic and additional elements including genetic and environmental factors, would be required for the development of autoimmune diseases (53,54). Similarly, although RFs are mostly associated with RA, several studies have shown that they can also be found in sera of healthy individuals suggesting that their presence does not necessarily lead to disease pathogenesis (12,19,20,28,29).…”

Genetic polymorphisms predisposing to the development of Systemic Lupus Erythematosus

“…2023; 3:304 2 varios para dar inicio a este proceso. (8) El fenotipo de las enfermedades autoinmunes es heterogéneo presentando alrededor de 80 tipos como son: artritis reumatoidea, esclerosis sistémica, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjögren, lupus, etc. En base a esta diferenciación de padecimientos, durante la última década los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han permitido la determinación de diversos factores de riesgo.…”

“…(24) Goulielmos et al (21) mencionan que los polimorfismos asociados a LES según la descendencia ancestral son: PTPN22, TNFAIP3-TNIP1, TNFSF4, IRF5, IRF7, IRF8, MAVS y TREX1. Tizaoui et al (1) detallan que el polimorfismo de la proteína tirosina fosfatasa no receptora de tipo 22 (PTPN22), la misma que constituye un regulador de la activación de las células T, estaría implicado en el desarrollo de LES al provocar un cambio en la codificación de la proteína tirosina fosfatasa (Lyp) dando paso a: una sobreexpresión del receptor de linfocitos T, la activación espontánea de los mismos, así como la estimulación de anticuerpos anti-CD3; por su parte, Hocking et al (8) señalan que tendría implicación en distintas células de la inmunidad, además de linfocitos; células natural killer, neutrófilos, macrófagos y Salud, Ciencia y Tecnología. 2023; 3:304 4 células dendríticas mediado por una variante polimórfica del PTPN22 que produce sustitución de una timina por una citosina cambiando la arginina por triptófano modificando la composición del compartimento de células B e incrementando la cantidad de células auto y poli reactivas en sus portadores, fallando por tanto la tolerancia de las células B; así también, Goulielmos et al (21) complementan al detallar que las poblaciones específicas afectadas por este gen serían los europeo-americanos e hispanos.…”

“…Norte América tuvo una incidencia y prevalencia general variable de 3,7 a 49 casos por cada 100 000 y 48 a 366,6 casos por cada 100 000, respectivamente; Europa con una incidencia de 1,5 a 7,4 y una prevalencia de 29 a 210 por 100 000 casos/año; Asia con una incidencia de 2,8 a 8,6 y una prevalencia de 26,5 a 103 por 100 000 individuos; Australasia tuvo una incidencia de 11 y una prevalencia de 13 a 89 por 100 000 casos/año, África mostró heterogeneidad de datos, de incidencia desconocida pero con una prevalencia de 601 a 7713 por 100 000 individuos, y América del Sur que presentó una epidemiología casi desconocida y los pocos datos conocidos han sido tomados de Argentina mostrando una incidencia de 1,4 a 4,2 casos/año y una prevalencia de 34,9 por 100 000 casos/año (7) ; además coincidieron en que la mortalidad en estos pacientes estaba mediada por la presencia de nefritis lúpica, infecciones, enfermedades cardiovasculares, y en América del Sur además, el factor socioeconómico, el retraso en el diagnóstico y el acceso a la salud. (7) La autoinmunidad se encuentra estrictamente asociada a alteraciones genéticas responsables de la pérdida de tolerancia y el desarrollo de autoanticuerpos, (8) teniendo una mayor predisposición de heredabilidad los gemelos monocigotos; estos factores genéticos promueven polimorfismos asociados al sistema de complemento, regiones del antígeno leucocitario humano, interleucinas, proteínas del tipo tirosina fosfatasa, lectina de unión a manosa, afección de nucleótidos simples, entre otras. (8,9,10,11,12) El objetivo de este estudio es determinar los polimorfismos genéticos predisponentes al desarrollo de lupus eritematoso sistémico a través de una revisión bibliográfica.…”

“…(7) La autoinmunidad se encuentra estrictamente asociada a alteraciones genéticas responsables de la pérdida de tolerancia y el desarrollo de autoanticuerpos, (8) teniendo una mayor predisposición de heredabilidad los gemelos monocigotos; estos factores genéticos promueven polimorfismos asociados al sistema de complemento, regiones del antígeno leucocitario humano, interleucinas, proteínas del tipo tirosina fosfatasa, lectina de unión a manosa, afección de nucleótidos simples, entre otras. (8,9,10,11,12) El objetivo de este estudio es determinar los polimorfismos genéticos predisponentes al desarrollo de lupus eritematoso sistémico a través de una revisión bibliográfica.…”