Genetic factors responsible for long bone fractures non-union

Abstract

IntroductionApproximately 10–15% of all fractures of long bones heal with delay, prolonged immobilization and repetitive operative interventions. Despite intense investigations, the pathomechanism of impaired healing of skeletal tissue remains unclear. An important role in the pathomechanism of mal-union of close fractures plays subclinically proceeding infections.AimThe question arises whether colonization and proliferation of bacteria in the fracture gap could be related to the mutation of genes for factors regulating local antimicrobial response, such as pathogen recognizing receptors (PRR), cytokines and chemokines.MethodsWe carried out studies in patients with delayed long bone fractures estimating the frequency of mutation of genes crucial for pathogen recognition (TLR2, TLR4 and CD14), and elimination (CRP, IL-6, IL-1ra), as well as wound healing (TGF-β). The molecular milieu regulating healing process (IGF-1, COLL1a, TGF-β, BMP-2, and PDGF) was validated by Western blot analysis of the gap tissue.ResultsMicrobiological investigations showed the presence of viable bacterial strains in 34 out of 108 gaps in patients with non-healing fractures (31.5%) and in 20 out of 122 patients with uneventful healing (16.4%) (P < 0.05). The occurrence of mutated TLR4 1/W but not 2/W gene was significantly higher (P < 0.05) in the non-healing infected than sterile group. In the non-healing infected group 1/W mutated gene frequency was also higher than in healing infected. In the TGF-β codon 10 a significantly higher frequency of mutated homozygote T and heterozygote C/T in the non-healing infected versus non-healing sterile subgroup was observed (P < 0.05). Similar difference was observed in the non-healing infected versus healing infected subgroup (P < 0.05). The CRP (G1059C), IL1ra (genotype 2/2), IL-6 (G176C), CD14 (G-159T), TLR2 (G2259A) and TLR4/2 (Thr399Ile) polymorphisms did not play evident role in the delay of fracture healing.ConclusionsIndividuals bearing the mutant TLR 4 gene 1/W (Asp299Gly) and TGF-β gene codon 10 mutant T and T/C allele may predispose to impaired pathogen recognition and elimination, leading to prolonged pathogen existence in the fracture gaps and healing delays.

Biomechanical Causes of Fracture Non-union after Diaphyseal Forearm Fracture Fixation: an in Silico Analysis. Case Study

“…Powikłania zrostu występują w chwili obecnej w ok. 10-15% złamań kości długich [6]. W przypadku złamań trzonów kości przedramienia powikłania te występują w co najmniej 5% przypadków [7].…”

“…W przypadku złamań trzonów kości przedramienia powikłania te występują w co najmniej 5% przypadków [7]. Za najważniejsze czynniki sprzyjające powstaniu zaburzeń zrostu uznaje się rozległą traumatyzację tkanek, kontaminację tkanek głębokich w miejscu złamania florą skórną lub środowiskową, zaburzenia krążenia, schorzenia metaboliczne, w szczególności zaburzenia gospodarki wapniowej, upośledzenie mechanizmów odpornościowych, choroby zakaźne i nowotworowe, chemioterapię, radioterapię, przewlekłą antybiotykoterapię, sterydoterapię, uszkodzenie komórek pnia będących prekursorami komórek linii mezenchymalnej [6,8,9,10,11,12,13,14,15]. Ważnym czynnikiem wpływającym na zaburzenia zrostu trzonów kości przedramienia jest również niestabilność ze spolenia i zaburzenie ,,ciszy biomechanicznej" w obrę-bie trzonów kości przedramienia w wyniku działania mięśni nawracających z grupy przedniej mięśni przed-…”

Delayed Expression of Circulating TGF-β1 and BMP-2 Levels in Human Nonunion Long Bone Fracture Healing

“…BMP-2 deficiency has been implicated in the delayed union or nonunion and recombinant BMP-2 and BMP-7 have been clinically used in the treatment of delayed union or nonunion 15,17,18 . In addition a possibility of involvement of a BMP-related genetic predisposition in impaired fracture healing has been reported 19 .…”

Circulating bone morphogenetic protein levels and delayed fracture healing

“…Earlier studies demonstrated a possible BMP-related genetic predisposition for impaired fracture healing (e.g. in the BMP inhibitor noggin) [11][12][13]. Consequently, low basal levels of BMPs should be determinable even years after the fracture has healed.…”