Genetics of mammalian meiosis: regulation, dynamics and impact on fertility

Handel, Mary Ann; Schimenti, John C.

doi:10.1038/nrg2723

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“…[16][17][18][19] Nevertheless there are several key processes that take place during meiosis that are critical for gamete formation and correct chromosome segregation, these will be reviewed in detail along with their role in male infertility. The vast majority of meiotic genes have been identified in yeast and murine models which have provided strong evidence of the catastrophic effects on fertility if meiotic genes are perturbed.…”

Section: Overview Of Mammalian Meiosismentioning

confidence: 99%

Meiotic recombination and male infertility: from basic science to clinical reality?

Hann¹,

Lau²,

Tempest³

2011

Asian J Androl

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Infertility is a common problem that affects approximately 15% of the population. Although many advances have been made in the treatment of infertility, the molecular and genetic causes of male infertility remain largely elusive. This review will present a summary of our current knowledge on the genetic origin of male infertility and the key events of male meiosis. It focuses on chromosome synapsis and meiotic recombination and the problems that arise when errors in these processes occur, specifically meiotic arrest and chromosome aneuploidy, the leading cause of pregnancy loss in humans. In addition, meiosis-specific candidate genes will be discussed, including a discussion on why we have been largely unsuccessful at identifying disease-causing mutations in infertile men. Finally clinical applications of sperm aneuploidy screening will be touched upon along with future prospective clinical tests to better characterize male infertility in a move towards personalized medicine.

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Section: Overview Of Mammalian Meiosismentioning

confidence: 99%

Meiotic recombination and male infertility: from basic science to clinical reality?

Hann¹,

Lau²,

Tempest³

2011

Asian J Androl

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“…Dans leur récente étude des conséquen-ces de l'invalidation conditionnelle du gène Foxl2, les équipes de Mathias Treier et Robin Lovell-Badge démontrent que cette opposition mâle/femelle perdure même dans un tissu totalement diffé-rencié comme l'est l'ovaire adulte de souris [1].…”

Section: Nouvelleunclassified

“…La recombinaison méiotique a également pour conséquence de provoquer un réassortiment des allè-les dans le génome, ce qui contribue à générer de la diversité génétique. Le mécanisme moléculaire de la recombinaison méiotique, disséqué chez la levure Saccharomyces cerevisiae, est conservé au moins dans ses grandes lignes chez les eucaryotes supérieurs [1]. La première étape moléculaire est la formation de cassures double-brin de l'ADN catalysées par la protéine Spo11 [13].…”

unclassified

Identification d’une protéine-clé pour le contrôle des sites de recombinaison méiotique

Baudat¹,

Buard²,

Grey³

et al. 2010

Med Sci (Paris)

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> Lors de la méiose, une seule réplication du génome suivie de deux divisions permet à une cellule diploïde de produire des gamètes haploïdes. La première division se distingue par le fait que les chromosomes homologues d'origines maternelle et paternelle ségrègent. Les échanges réci-proques entre chromosomes homologues, ou crossing-over, formés par recombinaison homologue lors de la prophase de cette division, jouent un rôle essentiel pour la formation de gamètes euploïdes fonctionnels. En effet, ils conduisent à la formation d'un lien physique entre les chromosomes homologues, nécessaire à leur ségrégation. La recombinaison méiotique a également pour conséquence de provoquer un réassortiment des allè-les dans le génome, ce qui contribue à générer de la diversité génétique. Le mécanisme moléculaire de la recombinaison méiotique, disséqué chez la levure Saccharomyces cerevisiae, est conservé au moins dans ses grandes lignes chez les eucaryotes supérieurs [1]. La première étape moléculaire est la formation de cassures double-brin de l'ADN catalysées par la protéine Spo11 [13]. Ces cassures double-brin sont réparées par recombinaison avec le chromosome homologue pour aboutir à la formation des produits de recombinaison, en particulier les crossing-over. Concentration des crossing-over dans les points chaudsLes crossing-over ne sont pas répartis de manière aléatoire dans le génome [2]. En particulier, ils sont groupés dans des intervalles d'environ 2 kilobases, appelés points chauds de crossing-over, séparés par des régions longues en moyenne de quelques dizaines de kilobases. Ces points chauds correspondent à des sites d'initiation de la recombinaison méioti-que, c'est-à-dire des sites préférentiels de formation de cassures double-brin par SPO11. Chez la souris et l'homme, seul un petit nombre de points chauds de crossingover ont été identifiés et caractérisés directement. Néanmoins, des métho-des basées sur l'analyse de la diversité génétique dans des populations humaines ont permis d'estimer indirectement le taux de crossing-over à haute résolution dans l'ensemble du génome. Ces méthodes permettent d'identifier les points chauds de crossing-over, et 25 000 à 50 000 points chauds de crossing-over ont ainsi été identifiés chez l'homme [3]. Une proportion importante de points chauds est associée à un motif partiellement dégénéré de séquence d'ADN (le 13-mère CCNCCNTNNCCNC), sa présence ayant été perçue comme responsable de l'activité de 41 % de ces points chauds [4]. Néanmoins, l'analyse de la localisation des points chauds n'a pas permis de mettre en évidence de relation forte avec des éléments fonctionnels du génome malgré leur tendance à être situés en dehors des gènes. De ce fait, malgré la description exhaustive des sites de crossing-over dans le génome humain, savoir pourquoi la recombinaison est ainsi ciblée vers des sites précis du génome et comment sont choisis ces sites, sont des questions restées sans réponse jusqu'à la décou-verte très récente d'un facteur majeur impliqué dans ce processus.Un élément gé...

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“…A small number of DSBs form crossover recombinations, and the majority of DSBs are repaired as non‐crossover recombinations in spermatocytes 17, 18. These processes involve a number of meiotic‐specific and ubiquitously expressed nuclear proteins, such as γH2AX, RAD51, RAD18, DMC1, BRCA1 and MLH1 19, 20, 21, 22. These proteins are co‐ordinately recruited to DSB sites to facilitate DNA DSB repair via homologous recombination.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…These proteins are co‐ordinately recruited to DSB sites to facilitate DNA DSB repair via homologous recombination. Defects in DNA DSB repair can cause chromosome mis‐segregation underling aneuploidy‐related pathologies or meiotic arrest of spermatocytes leading to male infertility 17, 20, 23, 24…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Ablation of Ggnbp2 impairs meiotic DNA double‐strand break repair during spermatogenesis in mice

Guo

Liu

et al. 2018

J Cellular Molecular Medi

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Gametogenetin (GGN) binding protein 2 (GGNBP2) is a zinc finger protein expressed abundantly in spermatocytes and spermatids. We previously discovered that Ggnbp2 resection caused metamorphotic defects during spermatid differentiation and resulted in an absence of mature spermatozoa in mice. However, whether GGNBP2 affects meiotic progression of spermatocytes remains to be established. In this study, flow cytometric analyses showed a decrease in haploid, while an increase in tetraploid spermatogenic cells in both 30‐ and 60‐day‐old Ggnbp2 knockout testes. In spread spermatocyte nuclei, Ggnbp2 loss increased DNA double‐strand breaks (DSB), compromised DSB repair and reduced crossovers. Further investigations demonstrated that GGNBP2 co‐immunoprecipitated with a testis‐enriched protein GGN1. Immunofluorescent staining revealed that both GGNBP2 and GGN1 had the same subcellular localizations in spermatocyte, spermatid and spermatozoa. Ggnbp2 loss suppressed Ggn expression and nuclear accumulation. Furthermore, deletion of either Ggnbp2 or Ggn in GC‐2spd cells inhibited their differentiation into haploid cells in vitro. Overexpression of Ggnbp2 in Ggnbp2 null but not in Ggn null GC‐2spd cells partially rescued the defect coinciding with a restoration of Ggn expression. Together, these data suggest that GGNBP2, likely mediated by its interaction with GGN1, plays a role in DSB repair during meiotic progression of spermatocytes.

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Genetics of mammalian meiosis: regulation, dynamics and impact on fertility

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Meiotic recombination and male infertility: from basic science to clinical reality?

Meiotic recombination and male infertility: from basic science to clinical reality?

Identification d’une protéine-clé pour le contrôle des sites de recombinaison méiotique

Ablation of Ggnbp2 impairs meiotic DNA double‐strand break repair during spermatogenesis in mice

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