Genetics of tuberous sclerosis complex: an update

Identificação de mutações associadas às Displasias Corticais Focais utilizando abordagens genômicas

“…A esclerose tuberosa possuí uma prevalência estimada na população mundial de 1:20.000 e é caracterizada pela ocorrência multifocal de tumores benignos (harmatomas) e lesões displásicas focais (harmantias) em diversos órgãos, como cérebro, pele, olhos, rins, pulmões e coração, sendo a doença neurológica a principal causa de morbidade no grupo pediátrico (24)(25)(26). É uma doença dinâmica, onde cada lesão ou sintoma se inicia em um período específico durante a vida, podendo progredir ou não, sendo necessário um acompanhamento por toda a vida (24).…”

“…A esclerose tuberosa possuí uma prevalência estimada na população mundial de 1:20.000 e é caracterizada pela ocorrência multifocal de tumores benignos (harmatomas) e lesões displásicas focais (harmantias) em diversos órgãos, como cérebro, pele, olhos, rins, pulmões e coração, sendo a doença neurológica a principal causa de morbidade no grupo pediátrico (24)(25)(26). É uma doença dinâmica, onde cada lesão ou sintoma se inicia em um período específico durante a vida, podendo progredir ou não, sendo necessário um acompanhamento por toda a vida (24). A ET é autossômica dominante, já conhecida como uma mTORpatia por ser resultado de mutações nos genes da via mTOR, com consequências no cérebro como epilepsia, deficiência intelectual (DI), disgenesia cortical, e transtorno do espectro do autismo; além de "alterar funções essenciais do desenvolvimento cerebral, das funções sinápticas e de atividades cerebrais como aprendizado, cognição e funções sociais" (25).…”

“…A epilepsia está presente em cerca de 80 -90% dos casos, frequentemente com manifestação na infância e podendo desenvolver qualquer tipo de crise. O foco epiléptico está localizado adjacente ao túber cortical (displasia focal), e na maioria dos casos se trata de epilepsia refratária, sendo necessária cirurgia para o controle das crises (24)(25)(26).…”

“…Em 2013 o Grupo internacional de consenso do Complexo de Esclerose Tuberosa incluiu o teste genético nos critérios de diagnostico para ET, no qual a "identificação de mutação patogênica em TSC1 ou TSC2 no DNA do tecido normal já é suficiente para fazer um diagnóstico definitivo do complexo de esclerose tuberculosa (TSC)" (24). O gene TSC1, codifica a harmantina, é reportado em 20 a 25% dos casos e é geralmente associado a um fenótipo clínico mais leve; já o TSC2 codifica a tuberina, é responsável por mais de 70% dos casos e é associado a uma clínica mais severa (24). Um terço dos casos são esporádicos com mutação de novo, e 2/3 são de herança autossômica dominante, sendo 1 a 2% dos casos devido ao mosaicismo germinativo.…”

“…Um terço dos casos são esporádicos com mutação de novo, e 2/3 são de herança autossômica dominante, sendo 1 a 2% dos casos devido ao mosaicismo germinativo. Em alguns casos é descrita a necessidade de um "segundo evento" mutacional (hipótese de 2-hits de Knudson) para que ocorram certas lesões, como é o caso do astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGAS), no qual uma mutação germinativa no gene TSC1 ou TSC2 é seguida por uma mutação somática que inativa o segundo alelo (24). A hipótese do 'segundo-evento' se baseia na ideia da necessidade de dois eventos mutacionais para gerar um fenótipo.…”