Genetik des familiären Brust- und Eierstockkrebses

Abstract

Mamma-und Ovarialkarzinome sind multifaktorielle Erkrankungen mit unterschiedlicher Genese. In etwa 10% aller Fälle besteht der Verdacht auf eine erbliche Veranlagung im engeren Sinne, d. h. monogen. Eine solch vererbte Veranlagung geht sowohl mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko als auch mit einem durchschnittlich früheren Ersterkrankungsbeginn einher. Um Familien mit erhöhtem Erkrankungsrisiko eine bessere klinische Versorgung zu gewähr-leisten, wurde 1997 das Deutsche Konsortium für Familiären Brust-und Eierstockkrebs mit der Unterstützung der Deutschen Krebshilfe gegrün-det (http://www.krebshilfe.de/brustkrebszentren.html). Im Rahmen dieses nationalen Verbundprojektes wurde ein interdisziplinäres Beratungskonzept zur Risikoidentifikation, Beratung, genetischen Testung und Prä-vention etabliert. Die ersten hoch penetranten Genmutationen für das hereditäre Mamma-und Ovarialkarzinomsyndrom wurden in den Jahren 1994 und 1995 in den Genen BRCA1 und BRCA2 entdeckt. Sie sind in etwa 3-5% der an Brustkrebs erkrankten Frauen mutiert, aber bei etwa 25% der Familien, welche die Einschlusskriterien des Deutschen Konsortiums für Familiären Brust-und Eierstockkrebs erfüllen,. Das lebenslange Erkrankungsrisiko ist für Trägerinnen eindeutig pathogener BRCA1-oder BRCA2-Mutationen deutlich erhöht (. Tab. 1). Zahlreiche Studien geben zudem Hinweise darauf, dass Mutationen in den BRCA-Genen neben einem erhöhten Brust-und Eierstockkrebsrisiko auch ein allgemein erhöhtes Krebsrisiko verursachen. Insbesondere BRCA2-Mutationen erhöhen bei Männern das Risiko, an Brust-oder Prostatakrebs zu erkranken, während sowohl BRCA1-als auch BRCA2-Mutationen das Pankreaskarzinomrisiko erhöhen. Weitere Risikogene mit moderat penetranten MutationenNeben BRCA1/2 wurden über Kandidatengenstrategien weitere, meistens moderat penetrante Genmutationen identifiziert. Jedoch zeigt sich, dass sämtliche heute bekannten Risikogene nur in einem geringen Prozentsatz der Hochrisikofamilien im Sinne eines monogenen Erbgangs mit reduzierter Penetranz ursächlich sind. Für den Großteil der Familien wird eher eine oligogene Ursache diskutiert. Dabei spielen auch SNP("single nucleotide polymorphism")-Niedrigrisikovarianten eine (Neben-)Rolle, die gesondert dargestellt werden (s. unten).Im Jahr 2010 gelang über einen Kandidatengenansatz, der innerhalb des deutschen Konsortiums durchgeführt wurde, die Identifikation eines dritten Gens, das in Familien mit Brust-und Eierstockkrebs mutiert ist, das RAD51C-Gen [1]. In diesem Gen wurden pathogene Mutationen bei 1-1,5% der Risikofamilien mit Brustund Eierstockkrebs nachgewiesen. Eine Reihe von aktuellen Arbeiten [2, 3, 4, 5] konnte dies in der Folge auch für andere Populationen weltweit belegen, teilweise mit höheren Mutationsfrequenzen, aber auch mit einer leichten Verschiebung des Tumorspektrums in Richtung Ovarialkarzinom. Kurze Zeit später wurde von einer anderen Arbeitsgruppe RAD51D als weiteres Hochrisikogen identifiziert [6] und bestätigt [7]. Wie RAD51C ist auch dieses Gen mit einer Mutationsfrequenz von etwa 1% in...