Genome-Wide DNA Methylation Indicates Silencing of Tumor Suppressor Genes in Uterine Leiomyoma

Abstract

BackgroundUterine leiomyomas, or fibroids, represent the most common benign tumor of the female reproductive tract. Fibroids become symptomatic in 30% of all women and up to 70% of African American women of reproductive age. Epigenetic dysregulation of individual genes has been demonstrated in leiomyoma cells; however, the in vivo genome-wide distribution of such epigenetic abnormalities remains unknown.Principal FindingsWe characterized and compared genome-wide DNA methylation and mRNA expression profiles in uterine leiomyoma and matched adjacent normal myometrial tissues from 18 African American women. We found 55 genes with differential promoter methylation and concominant differences in mRNA expression in uterine leiomyoma versus normal myometrium. Eighty percent of the identified genes showed an inverse relationship between DNA methylation status and mRNA expression in uterine leiomyoma tissues, and the majority of genes (62%) displayed hypermethylation associated with gene silencing. We selected three genes, the known tumor suppressors KLF11, DLEC1, and KRT19 and verified promoter hypermethylation, mRNA repression and protein expression using bisulfite sequencing, real-time PCR and western blot. Incubation of primary leiomyoma smooth muscle cells with a DNA methyltransferase inhibitor restored KLF11, DLEC1 and KRT19 mRNA levels.ConclusionsThese results suggest a possible functional role of promoter DNA methylation-mediated gene silencing in the pathogenesis of uterine leiomyoma in African American women.

Loss of the repressor REST in uterine fibroids promotes aberrant G protein-coupled receptor 10 expression and activates mammalian target of rapamycin pathway

“…The functional significance of missense mutations to this mediator complex protein and its developmental origins are not currently known. Alternative mechanisms including epigenetic variations, microRNA-mediated posttranscriptional gene regulation, and altered cell signaling have recently gained traction as putative disease initiating events (7)(8)(9)(10)(11)(12). Several recent studies have demonstrated a central role for a dysregulated phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B/AKT (PI3K/AKT) pathway leading to the activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) in the pathogenesis of leiomyomas (13)(14)(15).…”

Epigenetic background of the most common non-oncologic gynecological diseases

“…Ugyanakkor tisztázásra vár, hogy e gének effektorként vagy promoterként vesznek-e részt a myomák keletkezésében, növekedésében [26]. Az epigenetikai mechanizmusok közül különösen a DNS-metiláció megváltozása, illetve a hisztonmodifi kációs folyamatok ját-szanak fontos szerepet a transzkripció szabályozásában.…”

“…Navarro 2012-ben napvilágot látott közleménye ösz-szesen 36 olyan gént említ, amelyeknek hipometiláció révén létrejövő funkció csökkenése/gátlása a myomaszövetben egyértelműen igazolható [26]. E gének közül a KRT19 (keratin 19; 17q21.2), a KLF11 (Kruppel-like factor 11; 2p25), a DLEC1 (deleted in lung and esophageal cancer 1; 3p21.3), a HOXA5 (homebox 5; 7p15.2), illetve a CLDN5 (claudin 5; 22q11.21) érde-mes kiemelésre.…”

“…Az irodalmi adatok alapján úgy tűnik, hogy a myomaszöveti mintákban leggyakrabban a promoterrégió hipermetilációja vezet a tumorszuppresszor gén transzkripciójának gátlásához, és ezzel a daganatképződéshez. Ugyancsak meghatározó patobiokémiai folyamat a DNS-hipometiláció és a génaktivi-tás-fokozódás közötti kapcsolat, amely szintén jelentős szerepet játszhat a myomaképződésben [26].…”

“…E folyamat a tüdő, a nyelőcső, a vese, illetve az ovarium rosszindulatú daganatainak patogenezise során egyaránt megfi gyelhető [30]. A legújabb kutatási eredmények a gén promoterrégiójának hipermetilációja és működéskiesése között igen szoros összefüggést igazoltak [26]. Valószínű, hogy tumorszuppreszív hatása malignomák mellett benignus daganatok esetén is igazolható.…”