Genomic Signatures of Selective Pressures and Introgression from Archaic Hominins at Human Innate Immunity Genes

Abstract

Human genes governing innate immunity provide a valuable tool for the study of the selective pressure imposed by microorganisms on host genomes. A comprehensive, genome-wide study of how selective constraints and adaptations have driven the evolution of innate immunity genes is missing. Using full-genome sequence variation from the 1000 Genomes Project, we first show that innate immunity genes have globally evolved under stronger purifying selection than the remainder of protein-coding genes. We identify a gene set under the strongest selective constraints, mutations in which are likely to predispose individuals to life-threatening disease, as illustrated by STAT1 and TRAF3. We then evaluate the occurrence of local adaptation and detect 57 high-scoring signals of positive selection at innate immunity genes, variation in which has been associated with susceptibility to common infectious or autoimmune diseases. Furthermore, we show that most adaptations targeting coding variation have occurred in the last 6,000-13,000 years, the period at which populations shifted from hunting and gathering to farming. Finally, we show that innate immunity genes present higher Neandertal introgression than the remainder of the coding genome. Notably, among the genes presenting the highest Neandertal ancestry, we find the TLR6-TLR1-TLR10 cluster, which also contains functional adaptive variation in Europeans. This study identifies highly constrained genes that fulfill essential, non-redundant functions in host survival and reveals others that are more permissive to change-containing variation acquired from archaic hominins or adaptive variants in specific populations-improving our understanding of the relative biological importance of innate immunity pathways in natural conditions.

Immunité innée et maladies chez l’homme

“…Cette diversité est moindre comparée aux autres gènes codant des senseurs microbiens, ce qui suggère que toute modification de la séquence de ces protéines est particulièrement délétère pour l'organisme. Il apparaît donc important de mieux caractériser ces molécules dont les fonctions sur les gènes de l'immunité innée, dans leur ensemble, chez l'homme [22]. À cet effet, nous avons établi une liste de plus de 1 500 gènes impliqués dans ce processus cellulaire -en les distinguant par rapport à leur principale fonction -et estimé la diversité géné-tique présente dans ces séquences à travers l'étude des données de séquençage du 1000 Genomes Project [36].…”

“…Cette notion est particulièrement bien illustrée par les exemples de TRAF3 (tumor fonction ne permet pas de les classer dans les familles décrites précédemment. Nous avons par la suite estimé l'intensité de l'action de la sélection purificatrice agissant sur l'ensemble des séquences codantes du génome, qu'elles soient impliquées ou non dans l'immunité innée (A) à l'aide de la valeur f [22]. Nous avons constaté que, bien que l'action de la sélection négative sur l'ensemble des séquences codantes du génome est fortement hétérogène, la valeur f moyenne des gènes impliqués dans l'immunité innée est significativement inférieure à celle des autres gènes.…”

“…Nous avons identifié avec notre analyse 57 gènes de l'immunité innée présentant des signaux de sélection positive très forts dans certaines populations humaines spéci-fiques 7 [22]. La réalisation d'une cartographie fine de ces signaux nous a permis de proposer un ensemble de mutations faux-sens et non-sens 6 comme étant les cibles de cette sélection positive.…”

“…La réalisation d'une cartographie fine de ces signaux nous a permis de proposer un ensemble de mutations faux-sens et non-sens 6 comme étant les cibles de cette sélection positive. Nous avons égale-ment estimé que la plupart de ces mutations « adaptatives » étaient apparues il y a 6 000 à 13 000 ans, ce qui correspond à une période [22]. Une étude indépendante a montré que deux haplotypes néandertaliens et un haplotype dénisovien sont retrouvés dans les génomes d'hommes modernes pour ce dernier cluster, à des fréquences laissant supposer qu'ils ont conféré un avantage sélectif aux populations dans lesquelles ils ont été introgressés ( Figure 5) [17].…”

“…Une étude indépendante a montré que deux haplotypes néandertaliens et un haplotype dénisovien sont retrouvés dans les génomes d'hommes modernes pour ce dernier cluster, à des fréquences laissant supposer qu'ils ont conféré un avantage sélectif aux populations dans lesquelles ils ont été introgressés ( Figure 5) [17]. Ces résultats, ainsi que d'autres études utilisant des approches gène-candidat pour les gènes HLA (human leukocyte antigen, ou complexe majeur d'histocompatibilité) de classe I, le cluster des OAS ou STAT2, suggèrent donc qu'une part de notre immunité a été héritée des hommes archaïques et qu'une fraction de cet héritage a conféré un avantage sélectif aux hommes modernes [17,18,[20][21][22].…”