GILZ expression in human dendritic cells redirects their maturation and prevents antigen-specific T lymphocyte response

Abstract

Interleukin (IL)-10 and glucocorticoids (GCs) inhibit the ability of antigen-presenting dendritic cells (DCs) to stimulate T lymphocytes. We show that induction of GILZ (GC-induced leucine zipper) is involved in this phenomenon. IL-10, dexamethasone (DEX), and transforming growth factor (TGF)beta stimulate GILZ production in human immature DCs derived from monocytes and from CD34+ cells. GILZ is necessary and sufficient for DEX, IL-10, and TGFbeta modulation of CD80, CD83, CD86, immunoglobulin-like transcript (ILT)-3, and B7-H1 expression by DCs, and alteration of DC functions. GILZ stimulates the production of IL-10 by immature DCs and prevents the production of inflammatory chemokines by CD40L-activated DCs. In contrast, GILZ does not prevent CD40 ligand-mediated inhibition of phagocytosis, indicating that it affects some but not all aspects of DC maturation. GILZ prevents DCs from activating antigen-specific T lymphocyte responses. Administration of GCs to patients stimulates GILZ expression in their circulating antigen-presenting cells, and this contributes to the weak lymphocyte responses of GC-treated patients. Thus, regulation of GILZ expression is an important factor determining the decision of DCs whether or not to stimulate T lymphocytes, and IL-10, GCs, and TGFbeta share this mechanism for influencing DC functions and the balance between immune response and tolerance.

Anti-inflammatory functions of glucocorticoid-induced genes

“…Immunomodulatory effects of GCs on dendritic cells were mimicked by the overexpression of GILZ and blocked by siRNA-mediated knockdown of GILZ (Cohen et al, 2006). RNA interference experiments also supported a role for GILZ in the inhibition of CXCL8 expression in endothelial cells (Eddleston et al, 2007).…”

“…GCs upregulate glucocorticoid inducible leucine zipper (GILZ) expression in T cells (Asselin-Labat et al, 2004;D'Adamio et al, 1997;Mittelstadt and Ashwell, 2001;Riccardi et al, 2001), mast cells , eosinophils (Arthaningtyas et al, 2005), epithelial (Bhalla et al, 2006;Chivers et al, 2006;Eddleston et al, 2007;Soundararajan et al, 2005;Wang et al, 2004), and myeloid cells (Berrebi et al, 2003;Cohen et al, 2006;Ehrchen et al, 2007). Relatively high basal GILZ expression has also been recorded in brain, lung and skeletal muscle .…”

Dendritic Cells Transduced with SOCS1 Gene Exhibit Regulatory DC Properties and Prolong Allograft Survival

“…Therefore, they are designated as regulatory DCs (2,(6)(7)(8). Some antiinflammatory mediators (e.g., TGF-, IL-10, 1,25-dihydroxyvitamin D3, immunodepressant mycophenolate, vasoactive intestinal peptide (VIP), and soluble tumor necrosis factor (TNF)- receptor), used alone or in combination, can interrupt DC maturation to induce regulatory DC generation (9)(10)(11)(12). At the same time, the inhibition of certain key cytokine signals can keep DCs in an immature state or differentiate them into regulatory DCs (13,14).…”

Les protéines de la famille TSC-22D

“…La dexaméthasone induit l'expression de GILZ dans les cellules hématopoïétiques, les myoblastes, les cellules épithéliales bronchiques et les cellules souches mésenchymateuses [1,8,12,[18][19][20]. D'autres hormones régulent positivement l'expression de GILZ, comme l'aldostérone dans les cellules rénales ou les oestrogènes dans la lignée humaine d'adénocarcinome du sein MCF-7 [6,8].…”

“…Les mécanismes régulant l'expression de GILZ lors des processus inflammatoires ne sont pas encore bien compris. Jusqu'à présent, il était admis que l'expression génique de GILZ était induite par différents signaux anti-inflammatoires, comme les glucocorticoïdes, mais aussi par les interleukines-4 (IL-4), -13 et -10 dans les monocytes et les macrophages, l'IL-10 dans les mastocytes et les cellules dendritiques (DC) humaines dérivées de monocytes (MoDC) [8,[19][20][21], ou par le TGF- dans les MoDC. Inversement, il a été décrit que l'expression de GILZ était réprimée par des signaux pro-inflammatoires ou infectieux, comme dans les macrophages alvéolaires humains, en réponse à l'activation par le LPS (lipopolysaccharide) du récepteur Toll-like 4 (TLR4) [22].…”