INTRODUÇÃO: A enxaqueca, uma condição neurológica complexa, afeta cerca de 12,4% da população mundial, causando dor de cabeça intensa e sintomas associados. Além de impactar a qualidade de vida, impõe custos significativos em termos econômicos e sociais. Apesar dos avanços na compreensão da fisiopatologia, há lacunas consideráveis, especialmente na interação de fatores genéticos, ambientais e comportamentais. Comorbidades como distúrbios gastrointestinais, transtornos do sono, ansiedade e depressão são comuns, exigindo uma abordagem holística no manejo da doença. OBJETIVO: Abordar os mecanismos neurobiológicos da enxaqueca, suas comorbidades associadas e as implicações clínicas e terapêuticas. METODOLOGIA: Realizou-se uma revisão integrativa da literatura, buscando artigos publicados nos últimos 10 anos nas bases de dados PubMed, Google Scholar e SCIELO por meio de descritores indexados na Medical Subject Headings (MeSH), os artigos foram selecionados por 3 revisores independentes após a análise no software software Rayyan CRI. RESULTADOS E DISCUSSÃO: Foram identificados 392 estudos, dos quais 19 foram incluídos após análise detalhada. Mecanismos neurobiológicos como a ativação de vias nociceptivas, disfunções serotoninérgicas, regulação vascular e plasticidade neuronal foram abordados. A plasticidade neuronal, especialmente a sensibilização central, foi destacada como fundamental na cronificação da dor. Novas terapias, como anticorpos monoclonais e terapias de neuromodulação, mostraram-se promissoras. A modulação do TRPM2, um canal iônico envolvido no estresse oxidativo, emerge como uma nova abordagem terapêutica. No entanto, os desafios diagnósticos persistem, destacando a necessidade de uma classificação baseada em perfis neurobiológicos/moleculares. CONCLUSÃO: Em conclusão, a pesquisa oferece insights sobre os mecanismos neurobiológicos da enxaqueca e sugere direções para futuras investigações e terapias personalizadas. Ao avançar na compreensão e no tratamento da enxaqueca, espera-se melhorar significativamente o manejo dessa condição debilitante.