Gonadotropin–releasing–Hormon und Analoga

Abstract

Die ursprünglich unerwartete paradoxe antigonadotrope Wirkung der GnRH-Analoga, insbesondere der Agonisten, eröffnete ein weites Feld für ihren therapeutischen Einsatz. GnRHAgonisten unterscheiden sich von dem natürlich vorkommenden GnRH durch Modifikationen der Aminosäurensequenz (Positionen 6 und 10). Sie sind gegenüber abbauenden Enzymen deutlich resistent und binden am GnRH-Rezeptor mit höherer Affinität als das hypothalamische Dekapeptid GnRH. Die GnRH-Agonisten sind somit im allgemeinen über 100 fach potenter als das natürliche Peptid und verhindern dessen Wirkung. Zu den Wirkmechanismen der Agonisten gehören die Verminderung («down-regulation») der GnRH-Rezeptoren, Entkoppelung des Rezeptors von den verschiedenen intrazellulären Botenstoffen (Desensibilisierung), Hemmung der Gonadotropinsynthese und -sekretion sowie Verminderung der biologischen Aktivität von LH und FSH. Beim chronischen Einsatz der GnRH-Agonisten kommt es nach einer kurzfristigen (häufig unerwünschten) Verstärkung zur langanhaltenden Verminderung der hypophysären Gonadotropinausschüttung und zu einem hypogonadotrophen hypogonadalen Zustand. Hierbei werden die Gonadenfunktion unterdrückt und die Serumkonzentration der Sexualsteroide stark vermindert. Die Wirkung der GnRH-Agonisten halt im allgemeinen nur während ihrer Verabreichung an; die Suppression der Hypophysen-Gonaden-Achse ist somit reversibel. Aufgrund dieses antigonadalen Effekts eignen sich die GnRH-Agonisten zur medikamentösen Therapie verschiedener benigner und maligner Erkrankungen, die sexualsteroidabhängig sind. Derzeit wird auch der mögliche direkte Angriffspunkt der GnRHAnaloga diskutiert. Im Gegensatz zu den Agonisten sind GnRH-Antagonisten in der Lage, die gewünschte medikamentöse Unterdrückung der Gonadotropinfreisetzung ohne initiale Stimulation zu erreichen. Die bislang deutlichen allergischen Nebenwirkungen verhinderten die breite klinische Testung dieser Peptide. Insgesamt ermöglicht die Anwendung der GnRH-Analoga die reversible medikamentöse Kastration und bietet bei vielen Krankheitsbildern Alternativen und Verbesserungen zu bisherigen Therapieverfahren.

Erratum to: Update of Conservative Systemic Treatment of Uterine Fibroids

“…Gonadotropin-releasing hormone agonists are treatment options, not just for control of symptoms for women with uterine fibroids. These medications are able to reduce the release of sexual steroids via their influence on the pituitary gland [20]. Treatment with GnRH agonists initially produces an increase in pituitary secretion of the gonadotropins LH and FSH, followed by a sustained downregulation with a decrease of secretion of LH and FSH, which will lead to a hypogonadotropic, hypogonadal state [21].…”

Rezidivierende Endometriose?ein Kofaktor der vorzeitigen Menopause?

“…Dieser als "flare up" bekannte Effekt klingt kontinuierlich ab. Nach 12-14 Tagen werden postmenopausale Östradiolwerte erreicht (Östradiol im Serum <50 pg/ml) [33].Unter längerfristiger Anwendung eines GnRH-Agonisten und damit Imitation einer nonpulsatilen Dauerinfusion von GnRH kommt es zu einer Downregulierung der membranständigen GnRH-Rezeptorzahl durch Internalisierung und intrazellulären Abbau der GnRH-Agonisten-Rezeptor-Komplexe. Zugleich wird der postrezeptorale Syntheseweg der Gonadotropine gehemmt.…”