Graphics computer-aided receptor mapping as a predictive tool for drug design: development of potent, selective, and stereospecific ligands for the 5-HT1A receptor

Hibert, Marcel; Gittos, Maurice W.; Middlemiss, Derek N.; Mir, Anis K.; Fozard, John R.

doi:10.1021/jm00401a007

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“…We focused on the core tetra cyclic structure within the ergot compounds for comparison since this portion of the ligand is believed to be involved in receptor binding [7][8][9]. An interesting structural difference be tween the rat-selective and human-selective ergots is found at the indole nitrogen.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Differential Binding of Ergot Compounds to Human versus Rat 5-HT<sub>2</sub> Cortical Receptors

Hagen

Pierce²,

Peroutka³

1994

Biological Signals

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Eleven ergot compounds were competed against [³H]-ketanserin-labelled 5-HT₂ receptors in rat and human cortex. Four of the ergots are selective for rat 5-HT₂ receptors – mesulergine, methysergide, nicergoline and metergoline, whereas pergolide, d-lysergic acid, ergonovine, ergotamine, d-lysergic acid diethylamide, lisuride and dihydroergotamine display selectivity for human 5-HT₂ receptors. Rat-selective compounds contain a methyl substitution on the indole nitrogen, whereas human-selective compounds contain a hydrogen. This structural feature may allow the two groups of ergots to differentiate between the two species of receptors.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Differential Binding of Ergot Compounds to Human versus Rat 5-HT<sub>2</sub> Cortical Receptors

Hagen

Pierce²,

Peroutka³

1994

Biological Signals

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“…Considerando o potencial terapêutico dos ligantes de receptores serotoninérgicos 5-HT 1A , particularmente aqueles com propriedades antagonistas, as interações de seus grupos farmacofóricos com o biorreceptor, bem como a influência do grupamento espaçador na afinidade, têm sido descritas em detalhes 48,67,68,78,96,[125][126][127][128][129][130] .…”

Section: Relações Entre Estrutura Química De Ligantes Serotoninérgicounclassified

“…Este considera, no mínimo, a presença de um átomo de nitrogênio básico à distância de 5,2-5,8 Å a partir do centróide do anel aromático, com variação da fenila em uma faixa de 0,9 a 1,5 Å abaixo e acima do plano do anel piperazínico 132 . Estudos anteriores desenvolvidos por Hibert e colaboradores 78,133 sugerem que o desvio fora do plano entre o anel aromático e o nitrogênio básico da piperazina poderia variar em torno de 1,6 Å para antagonistas e 0,2 Å para agonistas (Figura 10). Este modelo foi referendado pelo trabalho de Agarwal e Taylor 134 que, com base nos resultados de análise comparativa de campo molecular (CoMFA), sugeriram que compostos agonistas tendem a ser mais coplanares que os antagonistas.…”

Section: Interações Farmacofóricas Para Fenilpiperazinas (Fpz)unclassified

“…qüências de aminoácidos. Como conseqüência desta homologia, alguns ligantes sintéticos interagem com ambos receptores, onde, de modo particular, a relação entre a afinidade e seletividade é modulada, em ambos os casos, tanto pelo grupo espaçador quanto pela subunidade não farmacofórica 78,131,144,145 .…”

Section: Posicionamento No Modelo De α-Hélices Transmembrânicas (Tm)unclassified

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Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da depressão: uma visão da química medicinal

2003

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Depression is a widespread humor disturbance promoted mainly by depletion of biogenic neurotransmitter amines involved in the CNS synapses. Effective drug treatments for depression have been available for more than forty years. Despite its remarkable structural diversity, this paper discuss under the medicinal chemistry point of view, all different classes of "monoamine based" antidepressant drugs, emphasizing the rational design, structure-activity relationships (SAR), biotransformation and physicochemical properties related with antidepressant activity and molecular mechanism of action.Keywords: monoamine oxidase inhibitors; monoamine reuptake inhibitors; serotonin receptor antagonists. INTRODUÇÃOOs distúrbios do humor são graves perturbações do estado emocional, que devem ser distinguidos das alterações do afeto, i.e. manifestações externas de um estado emocional interno 1 . Depressão e mania são freqüentemente considerados como pontos extremos da alteração do humor ou afetiva. Classicamente, estes distintos pólos da variação do humor originaram os termos unipolar, para o estado depressivo, no qual pacientes evidenciam acentuada diminuição do estado normal de humor, e distúrbio bipolar, em que os pacientes alternam, em diferentes momentos, quadros de diminuição (depressão) e exacerbação (mania) de humor. Na prática, a depressão e a mania podem ocorrer simultaneamente, caracterizando um estado afetivo misto 2 . A depressão consiste em um sentimento que é universalmente experimentado por todos os seres humanos no decorrer de suas vidas. A distinção entre o sentimento depressivo normal e o quadro patológico, que necessita de tratamento médico, é extremamente problemática para pessoas não especializadas em saúde mental. Neste contexto, estigmas e desinformação levaram à crença de que a depressão não seria doença, mas consistiria numa deficiência de cará-ter, a qual poderia ser superada com esforço pelo indivíduo. Os critérios de diagnóstico dos distúrbios de humor estão em constante evolução, com atualizações nosológicas agrupadas no Manual de Diagnóstico e Estatística dos Distúrbios Mentais (DMS-IV) 3 . A qualidade do humor, seu grau de desvio da normalidade e sua duração são características chave de um distúrbio afetivo. Contudo, em adição, os clínicos devem avaliar outros sintomas, na formulação de um diagnóstico mais preciso, como as características vegetativas, e.g. sono, apetite, peso e libido; cognitivas, e.g. atenção, tolerância à frustração, memória; comportamentais, e.g. motivação, prazer, interesse, fadiga; físicas ou somáticas, e.g. cefaléia, dores estomacais e tensão muscular e controle do impulso, e.g. suicídio e homicídio. Dados da Organização Mundial de Saúde (OMS) indicam que13-20% da população mundial apresentam sintomas depressivos, sendo 2-3% desse total atribuídos a indivíduos com transtornos afetivos graves, dos quais 15-30% cometem suicídio ou são potenciais suicidas. Mesmo sob tratamento médico, 30% dos pacientes com diagnóstico depressivo não respondem à terapia farmacológica, devido ao t...

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“…The 1,4-benzodioxane moiety has been widely used in the design of therapeutic agents with α-adrenergic blocking [1][2][3][4][5][6] , antigrastic 7 , spasmolytic 8 , antipsychotic 9 , anxiolytic 10 and hepatoprotective 11 properties. The biological activity of these compounds is, however, considerably influenced by the absolute configuration of the 1,4-benzodioxane unit.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Kinetic resolution of 2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanes by Pseudomonas fluorescens

Kónya¹,

Ferenczi²,

Czompa³

et al. 2008

Arkivoc

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Pseudomonas fluorescens lipase-catalyzed transesterification of 2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanes of different substitution patterns were studied in the presence of vinyl acetate in organic solvents. The influence of structural features on the conversion and enantioselectivity is discussed and it is shown that the presence of a C-3 methyl or aryl substituent significantly hinders the binding of the substrate to the active site of the enzyme. Thus, with a bulky C-3 substituent no transesterification of the 2-hydroxymethyl group could be observed.

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Graphics computer-aided receptor mapping as a predictive tool for drug design: development of potent, selective, and stereospecific ligands for the 5-HT1A receptor

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Kinetic resolution of 2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanes by Pseudomonas fluorescens

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