High expression levels of macrophage migration inhibitory factor sustain the innate immune responses of neonates

Abstract

The vulnerability to infection of newborns is associated with a limited ability to mount efficient immune responses. High concentrations of adenosine and prostaglandins in the fetal and neonatal circulation hamper the antimicrobial responses of newborn immune cells. However, the existence of mechanisms counterbalancing neonatal immunosuppression has not been investigated. Remarkably, circulating levels of macrophage migration inhibitory factor (MIF), a proinflammatory immunoregulatory cytokine expressed constitutively, were 10-fold higher in newborns than in children and adults. Newborn monocytes expressed high levels of MIF and released MIF upon stimulation with Escherichia coli and group B Streptococcus, the leading pathogens of early-onset neonatal sepsis. Inhibition of MIF activity or MIF expression reduced microbial product-induced phosphorylation of p38 and ERK1/2 mitogen-activated protein kinases and secretion of cytokines. Recombinant MIF used at newborn, but not adult, concentrations counterregulated adenosine and prostaglandin E2-mediated inhibition of ERK1/2 activation and TNF production in newborn monocytes exposed to E. coli. In agreement with the concept that once infection is established high levels of MIF are detrimental to the host, treatment with a small molecule inhibitor of MIF reduced systemic inflammatory response, bacterial proliferation, and mortality of septic newborn mice. Altogether, these data provide a mechanistic explanation for how newborns may cope with an immunosuppressive environment to maintain a certain threshold of innate defenses. However, the same defense mechanisms may be at the expense of the host in conditions of severe infection, suggesting that MIF could represent a potential attractive target for immune-modulating adjunctive therapies for neonatal sepsis.newborns | Escherischia coli | prostaglandin | adenosine | sepsis

Le facteur d’inhibition de la migration des macrophages (MIF), un régulateur de la réponse immunitaire innée néonatale

“…L'adénosine et les prostaglandines PGE 2 et PGF 2 sécrétées par le placenta sont également présentes à des concentrations élevées dans la circulation Pendant la grossesse, le placenta (en rouge) produit en abondance des hormones stéroïdiennes, de l'adénosine et des prostaglandines (dont PGE 2 ) qui gagnent la circulation foetale par l'intermédiaire de la veine ombilicale (flèche jaune). B. Les concentrations plasmatiques d'oestradiol, progestérone, adénosine, PGE 2 et MIF mesurées à la naissance chez des nouveau-nés à terme sains (barres bleues) sont supérieures à celles mesurées chez des adultes en bonne santé (barres vertes) [4,5,7]. Les concentrations d'oestradiol et de progestérone chez les adultes en bonne santé sont celles mesurées chez des femmes au cours de leur cycle menstruel [11].…”

“…MIF, une cytokine clé en période néonatale Étonnamment, les concentrations circulantes de MIF sont environ dix fois plus élevées (entre 60 et 120 ng/ml) à la naissance et pendant la première semaine de vie qu'à l'âge adulte [7]. Ces concentrations diminuent pendant les premiers mois de vie avec une cinétique rappelant celle de la chute postnatale en hormones stéroïdiennes, en prostaglandines et en adénosine (Figure 1).…”

“…L'origine cellulaire et tissulaire des taux élevés de MIF à la naissance n'est pas connue, mais pourrait résulter de l'action des stéroïdes sur les monocytes [10]. Les taux élevés de MIF jouent un rôle important dans le contrôle de la réponse immunitaire du nouveau-né [7]. Les monocytes de nouveau-nés possèdent d'importantes réserves intracellulaires de MIF qu'ils libèrent au contact d'E.…”

“…Globalement, ces observations montrent sanguine des nouveau-nés. L'adénosine et la PGE 2 inhibent de façon sélective la production de TNF- par les monocytes [4,7]. L'environnement intra-utérin, à dominante anti-inflammatoire, favorise la tolérance aux antigènes maternels, préserve les organes en développement, prévient le déclenchement d'accouchements prématurés et facilite la tolé-rance aux micro-organismes qui colonisent la peau et les intestins après la naissance.…”

“…En cas d'infection établie, une production excessive de MIF pourrait cependant être délétère pour l'hôte en promouvant une réponse inflammatoire systémique, comme l'indiquent de nombreuses études précliniques et cliniques. En accord avec cette hypothèse, l'inhibition du MIF dans des modèles murins de septicémie néonatale réduit la réponse inflammatoire systémique, la proliféra-tion bactérienne et la mortalité de souriceaux infectés [7]. Ces données suggèrent donc que la réponse immunitaire du nouveau-né est contrôlée de manière spécifique par une …”