Human and mouseTPITgene mutations cause early onset pituitary ACTH deficiency

Abstract

Tpit is a highly cell-restricted transcription factor that is required for expression of the pro-opiomelanocortin (POMC) gene and for terminal differentiation of the pituitary corticotroph lineage. Its exclusive expression in pituitary POMC-expressing cells has suggested that its mutation may cause isolated deficiency of pituitary adrenocorticotropin (ACTH). We now show that Tpit-deficient mice constitute a model of isolated ACTH deficiency (IAD) that is very similar to human IAD patients carrying TPIT gene mutations. Through genetic analysis of a panel of IAD patients, we show that TPIT gene mutations are associated at high frequency with early onset IAD, but not with juvenile forms of this deficiency. We identified seven different TPIT mutations, including nonsense, missense, point deletion, and a genomic deletion. This work defines congenital early onset IAD as a relatively homogeneous clinical entity caused by recessive transmission of loss-of-function mutations in the TPIT gene.

Mutations du facteur de transcription Tpitet différenciation hypophysaire

“…Ainsi, par l'analyse de la séquence codante du gène TPIT dans une série de 17 patients présentant un déficit corticotrope isolé congénital, nous avons montré que les mutations de TPIT sont associées à un déficit congénital isolé en ACTH dans 8 cas sur 11 pour lesquels ce déficit est précoce (néona-tal). En revanche, lorsque ce déficit apparaît plus tardivement dans l'enfance, nous n'avons pas mis en évidence de mutations de TPIT (6/6 cas) [7]. Les patients sans mutation de TPIT n'avaient pas d'antécédent familial de déficit corticotrope (qu'il soit juvénile ou néonatal).…”

“…Afin de déterminer la cause du déficit produit par les trois mutations faux-sens (T58A, I171T, S128F), nous avons inséré ces mutations dans des vecteurs d'expression et avons testé leur activité transcriptionnelle en transfections transitoires, ainsi que leur capacité de liaison à l'ADN. Les protéines mutantes ont une perte de leur activité transcriptionnelle, avec une absence de liaison à l'ADN [7]. Ces trois mutations affectent la boîte T de la protéine, notamment la thréonine en position 58 impliquée dans la liaison à l'ADN [15].…”

“…Chez la souris, son expression est restreinte aux deux lignées hypophysaires exprimant la POMC, les cellules corticotropes et les cellules mélanotropes [6]. Nous avons identifié plusieurs mutations du gène TPIT chez des patients atteints de déficit corticotrope isolé congénital, permettant de mieux définir cette entité cli- nique et d'y apporter une explication moléculaire [7]. Postulant que la souris serait un bon modèle du déficit corticotrope isolé congénital, nous avons produit une souris dont le gène Tpit a été invalidé.…”

An essential interaction between T-box proteins and histone-modifying enzymes

“…11,12 In addition, Tbx1 mutations result in DiGeorge syndrome, Tbx19 mutations are found in patients with adrenocorticotrophin (ACTH) deficiency in the pituitary, and Tbx22 mutations are associated with cleft lip and palate. [13][14][15] Taken together, it is clear that disrupting T-box factor activity has severe consequences for human health.…”

Signaling and epigenetic regulation of pituitary development

“…Mutations in Pit1 or Prop1 result in a failure of Pit1 lineages differentiation, leading to a postnatal dwarf phenotype. Terminal differentiation of corticotropes and melanotropes is dependent on the T-box transcription factor, Tbx19 [8]. Here we highlight the recent progress in our understanding of the mechanisms underlying pituitary organogenesis, filling the gap between signaling pathways and transcription factors.…”