Human embryo implantation: current knowledge and clinical implications in assisted reproductive technology

Abstract

A pregnancy rate of approximately 15% per cycle renders the process of human reproduction inefficient. The cycle-dependent expression of molecules involved in the embryo-endometrial dialogue has lead to the identification of a 'window of implantation'. This is the unique temporal and spatial expression of factors that allows the embryo to implant (via signalling, appositioning, attachment and invasion) in a specific time frame of 48 h, 7-10 days after ovulation. Integrin molecules, L-selectin ligands, mucin-1, heparin-binding epidermal growth factor and pinopodes are involved in appositioning and attachment. The embryo produces cytokines and growth factors [interleukins, prostaglandins, vascular endothelial growth factor (VEGF)] and receptors for endometrial signals (leukaemia inhibitory factor receptor, colony stimulating factor receptor, insulin-like growth factors and heparin binding epidermal growth factor receptor). The immune system plays an important role. Immunomodulatory factors such as glycodelin, inhibin and interleukin prevent a graft-versus-host reaction. Angiogenesis controlled by VEGF and prostaglandins is needed for formation of a receptive endometrium and a placenta. Identification of these factors has led to their use as markers of implantation that may identify defects causing subfertility. An ideal marker of implantation is sensitive and specific, and easy to obtain without disturbing implantation. Glycodelin and leukaemia inhibitory factor (serum) and integrins and pinopodes (biopsies) are promising candidates.

Uterine receptivity to human embryonic implantation: Histology, biomarkers, and transcriptomics

“…This period, at the mid-secretory phase, is limited to approximately 48 hours and is characterized by up-regulation of several endometrial growth factors, cytokines and adhesion molecules [8][9][10]. For ethical and practical reasons, it is not possible or extremely difficult to study the human implantation process in vivo.…”

“…Indeed, most proposed endometrial receptivity markers are not specific to the uterus, and thus it would be difficult to determine whether their serum concentrations play a role in predicting successful implantation. An alternative to peripheral blood analysis could be investigation of uterine flushings; however, this technique is not standardized, and the concentrations of components therein may vary, depending on variations in the procedure [10]. …”

The role of immunological markers in assessment of implantation uterus receptivity - clinical implications.

“…Nieprawidłowa reakcja doczesnowa stwarza możliwość późnej implantacji, zagnieżdżenia nieprawidłowych zarodków oraz późniejszych problemów z wytworzeniem zaczątków łożyska i jego dalszym funkcjonowaniem. "Dialog receptorowy" pomiędzy endometrium a zarodkiem jest możliwy dzięki obecności wielu fizjologicznych czynników, również tych o charakterze immunologicznym, takich jak przykładowo liczne cytokiny [3][4][5][6][7]. U kobiet charakteryzujących się prawidłową płodnością szacuje się, iż około 30% zarodków ulega utracie jeszcze przed implantacją, a kolejne 30% po implantacji, ale jeszcze przed mającą wystąpić menstruacją.…”

“…vascular endothelial growth factor). Czynniki te ułatwiają komunikację pomiędzy blastocystą a macicą, promują proliferację i różnicowanie endometrium oraz regulują angiogenezę i przepuszczalność naczyń krwionośnych [5][6][7].…”

“…Progesteron powoduje również obniżenie liczby receptorów estrogenowych i przekształcanie estrogenów w mniej aktywne pochodne. Z kolei czynniki immunologiczne, takie jak IL-10 oraz odpowiednia regulacja aktywności dopełniacza wywołują immunosupresję w macicy matki i rozwój matczynej tolerancji na alloantygeny płodu, a dioksygenaza 2,3 indolowa (IDO) pośrednio reguluje aktywność makrofagów [5][6][7].…”