Hybrid diffuse optical neuromonitoring of cerebral haemodynamics: from the smallest premature born infants to adults

Abstract

Hybrid diffuse optical devices allows for the non-invasive and continuous monitoring of the cerebral haemodynamics and metabolism. Such devices can be portable and are relatively inexpensive, therefore available at the bed- or cot side. These advantages make the technology appealing and useful for a variety of applications. For my Ph.D. thesis, I have worked on the development of new devices that integrate diffuse correlation (DCS) and time resolved near-infrared spectroscopy (TRS) and on broadening their field of applications.
 Preterm newborn infants are one of the target populations for such a neuromonitor. Premature newborns are at a risk of impaired neurodevelopment due to brain lesions that can be developed during first hours and days of life. In spite of the fact that these lesions are often due to episodes of abnormalities of the cerebral haemodynamics, related to oxygen supply to the brain and its consumption, these parameters are not currently monitored due to the lack of an appropriate technology. In order to meet this need, the BabyLux project
 aimed at developing a hybrid diffuse optical device that could be used to assess the cerebral well-being of the premature newborn infants. In the framework of this project, I have developed and built the Baby-Lux device. Specifically, I have integrated DCS, to measure microvascular blood ow, and TRS, to measure microvascular blood oxygenation, into a
 user-friendly device, a prototype for a future medical grade device. In this thesis I report results of tests in laboratory settings in order to assess the device performance in best-case scenario. Furthermore, I explore the device's limits in precision and accuracy, through simulated DCS and TRS data with realistic noise added, and I describe the influence of a variety of experimental and analysis parameters. In addition, I demonstrate a high correlation between cerebral blood ow (CBF) measurement performed by the BabyLux device and
 by the gold standard positron emission tomography with 15O-labeled water on a neonatal piglet model. This proves the robustness of the BabyLux solution for blood ow measurement and provides a calibration formula to convert the DCS-measured blood ow index into traditional ow units. Finally, the device was tested in clinical settings, on healthy term newborns. It allowed for following cerebral haemodynamics and metabolism during the
 transition after birth. Reproducibility over probe replacement appeared improved
 with respect to commercial oximeters for tissue blood oxygen saturation and comparable to other technologies for the blood ow. For an additional study on adult healthy volunteers, I have constructed a hybrid device integrating a commercial DCS and a prototype for a TRS device. This could serve as a neuro-monitor for following the cerebral response to transcranial direct current stimulation. This is a non-invasive form of stimulating
 the brain that has proven to be effective for cognitive augmentation and for
 treating pathological conditions.In conclusion, the work presented in this thesis paves the way to a new generation of neonatal neuro-monitors that can be developed for extensive,
 multi-center clinical testing and ultimately allow a robust and accurate assessment
 of the cerebral well-being of the newborns. As far as the adult brain is concerned, I have introduced a new method for monitoring the cerebral response during transcranial direct current stimulation that can be exploited for protocol and dosage definition and, eventually, for the on-line monitoring of the cerebral response to the stimulation, tailoring the intervention to each subject's condition. Las tecnologías de óptica difusa permiten estimar de manera no invasiva y continua la hemodinámica y el metabolismo cerebral a través de instrumentos manejables, de coste relativamente bajo y disponibles al lado de la cama o la cuna del paciente. En mi tesis doctoral he desarrollado un instrumento que combina dos técnicas de óptica difusa: diffuse correlation spectroscopy (DCS) y time resolved near-infrared spectroscopy" (TRS). Además, he contribuido a explorar nuevas aplicaciones para estas tecnologías. Los prematuros recién nacidos son unas de las poblaciones objetivos para este tipo de aparato de monitorización cerebral. El desarrollo cerebral de los prematuros es más susceptible de lesiones cerebrales desarrolladas en las primeras horas o días de vida. Aunque estas lesiones cerebrovasculares son generalmente causadas por anomalías en la hemodinámica cerebral, es decir en el flujo sanguíneo hacia el cerebro o en el nivel de oxigenación del tejido cerebral, estos parámetros no son monitorizados de forma continua porque no existe una tecnología que permita hacerlo. El proyecto Baby Lux, en el que participé activamente, tenía el objetivo de desarrollar un instrumento que utilizara óptica difusa para monitorizar el cerebro de los bebés prematuros. Con el consorcio del proyecto Baby Lux, he desarrollado y construido un aparato que combina DCS, para medir el flujo sanguíneo micro-vascular, y TRS, que mide la oxigenación del flujo microvascular, con el objetivo de que fuera preciso, exacto y sólido como para poder utilizarse en aplicaciones clínicas. En esta tesis se exploran sus límites de precisión y exactitud, simulando datos DCS y TRS, y cómo estos se ven influenciados por varios parámetros experimentales y de análisis. Además, se demuestra una fuerte correlación en lechones entre el flujo sanguíneo medido por Baby Lux y lo medido por tomografía por emisión de positrones (PET) con 15O como radiofármaco, técnica de referencia para medir el flujo sanguíneo cerebral. Esto demuestra la habilidad de la medida de flujo de Baby Lux y, además, permite calibrar el flujo sanguíneo medido por la DCS y convertirlo en la unidad tradicional de medida de flujo. Finalmente, el dispositivo fue ensayado en hospitales. La hemodinámica cerebral fue monitorizada en los minutos posteriores al nacimiento de bebés sanos. La reproducibilidad de las medidas de Baby Lux demostró una calidad superior respecto a los oxímetros cerebrales actuales y comparables a otras tecnologías para medir el flujo cerebral. Estudios adicionales han investigado la hemodinámica cerebral de voluntarios adultos y sanos con otro aparato que he construido combinando una DCS comercial y un prototipo para una TRS. He demostrado que este aparato puede ser útil para investigar la respuesta cerebral a la estimulación eléctrica transcraneal, una forma de estimulación no invasiva que ha dado buenos resultados para tratar condiciones patológicas o para mejorar capacidades cognitivas. En resumen, el trabajo presentado en esta tesis abre el camino hacia una nueva generación de instrumentos capaces de monitorizar el cerebro de los bebés prematuros, que puedan ser utilizados en ensayos clínicos en varios hospitales y de forma extensiva. Además, he introducido una nueva técnica para monitorizar la respuesta cerebral a la estimulación transcraneal que pueda ayudar a la hora de definir protocolos y dosis de la estimulación y que permite adaptar el protocolo a cada sujeto.