Hyperuricemia-Related Diseases and Xanthine Oxidoreductase (XOR) Inhibitors: An Overview

Abstract

Uric acid is the final oxidation product of purine metabolism in humans. Xanthine oxidoreductase (XOR) catalyzes oxidative hydroxylation of hypoxanthine to xanthine to uric acid, accompanying the production of reactive oxygen species (ROS). Uric acid usually forms ions and salts known as urates and acid urates in serum. Clinically, overproduction or under-excretion of uric acid results in the elevated level of serum uric acid (SUA), termed hyperuricemia, which has long been established as the major etiologic factor in gout. Accordingly, urate-lowering drugs such as allopurinol, an XOR-inhibitor, are extensively used for the treatment of gout. In recent years, the prevalence of hyperuricemia has significantly increased and more clinical investigations have confirmed that hyperuricemia is an independent risk factor for cardiovascular disease, hypertension, diabetes, and many other diseases. Urate-lowering therapy may also play a critical role in the management of these diseases. However, current XOR-inhibitor drugs such as allopurinol and febuxostat may have significant adverse effects. Therefore, there has been great effort to develop new XOR-inhibitor drugs with less or no toxicity for the long-term treatment or prevention of these hyperuricemia-related diseases. In this review, we discuss the mechanism of uric acid homeostasis and alterations, updated prevalence, therapeutic outcomes, and molecular pathophysiology of hyperuricemia-related diseases. We also summarize current discoveries in the development of new XOR inhibitors.

Effects of hyperuricemia on the skin

“…1). Około 75% związku jest wydalane przez nerki z moczem w postaci wolnej lub soli (w zależności od pH moczu), 25% przechodzi do przewodu pokarmowego i jest rozkładane przez bakterie jelitowe [3][4][5].…”

“…Wpływ kwasu moczowego na te choroby zależy od jego stężenia. Każdy wzrost stężenia kwasu moczowego o 1 mg/dl powoduje zwiększenie ryzyka zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej o 15% [3]. W badaniach wykazano wpływ kwasu moczowego na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń, dysfunkcję śródbłonka, aktywację subklinicznego stanu zapalnego w obrębie ścian naczyń, stres oksydacyjny, a także zwiększenie aktywności reniny, szczególnie przy utrzymującym się stężeniu powyżej 4 mg/dl [1,8].…”

“…Zabezpiecza błonę erytrocytów przed peroksydacją lipidów, działa jak chelator żelaza, przyspiesza peroksydację miedzi, hamuje wewnątrz-komórkowy mitochondrialny stres oksydacyjny, zmniejsza wytwarzanie cytokin prozapalnych, interleukiny (IL)-1, IL-6, czynnika martwicy nowotworu α (ang. tumor necrosis factor α -TNF-α) i aktywność śródbłonkowej syntetazy tlenku azotu [3]. Utrata ekspresji urykazy i wzrost stężenia kwasu moczowego zwiększały u ludzi i małp człekokształtnych zdolności antyoksydacyjne jako odpowiedź na wcześniejszą utratę zdolności syntezy witaminy C [15].…”

Relation of Hyperuricaemia, Renal Function and Arterial Hypertension in a Large Region of the Eastern Siberia Inhabitants

“…Что касается противоречия относительно нали-чия у МК как антиоксидантных ("полезных"), так и прооксидантных ("негативных") свойств, сущест-вует термин "оксидантно-антиоксидантный пара-докс мочевой кислоты", заключающийся в том, что на внеклеточном уровне МК выступает в качестве важнейшего водорастворимого антиоксиданта (и на ее долю может приходиться до 70% активности плазмы по нейтрализации свободных радикалов), в то время как на внутриклеточном уровне (после проникновения внутрь эндотелиальных, гладкомы-шечных клеток, моноцитов, адипоцитов, бета-кле-ток поджелудочной железы и других) МК способна индуцировать оксидативный стресс посредством стимулирования NADPH оксидазы, продукции про-воспалительных цитокинов [16]. При этом, в гидро-фобных условиях антиоксидантная способность МК утрачивается и она может приобретать прооксидант-ные свойства.…”

“…Неудивительно, что наибольшую доказательную базу по способности улучшать отдаленный сердечно-сосудистый и почечный прогноз при ГУ имеет один из наиболее изученных представителей ингибиторов ксантин-оксидазы аллопуринол [1,5,16], правда, на основании преимущественно наблюдательных нерандомизированных исследований. Что касается проспективных рандомизированных работ, то количе-ство их ограничено, изучаемые группы невелики, а конечные точки носят суррогатный характер.…”