Hypothyroidism impairs chloride homeostasis and onset of inhibitory neurotransmission in developing auditory brainstem and hippocampal neurons

Abstract

Thyroid hormone (TH) deficiency during perinatal life causes a multitude of functional and morphological deficits in the brain. In rats and mice, TH dependency of neural maturation is particularly evident during the first 1-2 weeks of postnatal development. During the same period, synaptic transmission via the inhibitory transmitters glycine and GABA changes from excitatory depolarizing effects to inhibitory hyperpolarizing ones in most neurons [depolarizing-hyperpolarizing (D/H) shift]. The D/H shift is caused by the activation of the K(+)-Cl(-) co-transporter KCC2 which extrudes Cl(-) from the cytosol, thus generating an inward-directed electrochemical Cl(-) gradient. Here we analyzed whether the D/H shift and, consequently, the onset of inhibitory neurotransmission are influenced by TH. Gramicidin perforated-patch recordings from auditory brainstem neurons of experimentally hypothyroid rats revealed depolarizing glycine effects until postnatal day (P)11, i.e. almost 1 week longer than in control rats, in which the D/H shift occurred at approximately P5-6. Likewise, until P12-13 the equilibrium potential E(Gly) in hypothyroids was more positive than the membrane resting potential. Normal E(Gly) could be restored upon TH substitution in P11-12 hypothyroids. These data demonstrate a disturbed Cl(-) homeostasis following TH deficiency and point to a delayed onset of synaptic inhibition. Interestingly, immunohistochemistry demonstrated an unchanged KCC2 distribution in hypothyroids, implying that TH deficiency did not affect KCC2 gene expression but may have impaired the functional status of KCC2. Hippocampal neurons of hypothyroid P16-17 rats also demonstrated an impaired Cl(-) homeostasis, indicating that TH may have promoted the D/H shift and maturation of synaptic inhibition throughout the brain.

Prevalência de sintomas otoneurológicos em indivíduos com hipotireoidismo congênito: estudo piloto

“…A gravidade do HC baseou-se pelos níveis séricos do T 4 total (≥ ou <2,50μg/dL) no momento do exame diagnóstico. Os indivíduos que cursaram com três ou mais episódios de níveis séricos do TSH<0,5µUI/mL ou >15µUI/mL 3 foram considerados com níveis séricos hormonais irregulares e classificados como pacientes hipertratados e hipotratados, respectivamente, a fim de estabelecer associação entre o controle hormonal e as queixas otoneurológicas.…”

“…Embora os achados citados para a forma adquirida da doença sejam importantes para o entendimento da ação dos HTs no sistema auditivo e vestibular dos seres humanos, eles não podem ser correlacionados diretamente com HC devido ao fato de os efeitos deletérios da deficiência desses hormônios em idades precoces Os efeitos das disfunções da glândula tireoidiana no ouvido interno são pouco explorados, porém sabe-se que tanto a porção anterior quanto a porção posterior do ouvido interno, bem como as vias centrais, podem estar afetadas nesses distúrbios 3,10,11 . Neste estudo, constatou-se que mais da metade das crianças com HC apresentou sintomas otoneurológicos relacionados à tontura/vertigem.…”

“…Trata-se de um dos distúrbios endocrinológicos mais importantes no período neonatal, com incidência, na sua forma primária, de 1:3.000/4.000 nascidos vivos no mundo, sendo a maior causa de retardo mental evitável atualmente 2 . As manifestações clínicas resultantes do HC são reflexos das desordens metabólicas e originam distúrbios que acometem vários órgãos e aparelhos do organismo, incluindo a morfogênese e o desenvolvimento funcional do sistema auditivo 3 , constituindo fator de risco elevado para a deficiência auditiva 4,5 e disfunções vestibulares 6,7 , especialmente as labirintopatias, embora as alterações na função vestibular no HC, em comparação ao sistema auditivo, ainda permanecem inexploradas 6 . Em crianças, a constatação das manifestações vestibulococleares é dificultada por inúmeros fatores, tais como o difícil diagnóstico nessa faixa etária, especialmente nas vestibulopatias, tanto pela subjetividade das queixas quanto pela dificuldade da criança em descrever e relatar seus sintomas 8 .…”

Thyroid Hormone Effects on Sensory Perception, Mental Speed, Neuronal Excitability and Ion Channel Regulation

“…While a thyroid-hormone induced selective expression of neurotrophinreceptors could underly the morphogenetic changes shaping the inner ear (127) the acceleration of the expression of a fast potassium conductance (128) and the development of rapidly activating Ca 2+ -and voltage-activated K+ (BK) conductances in inner hair cells (129) could be necessary for the proper development of cochlear sensory transduction. Furthermore, hypothyroidism causes delays in the development of synaptic inhibition in the auditory brainstem (130). In line with a larger susceptibility of the immature auditory system to thyroid hormone deficiency Heinemann (131) reported no case of hearing impairment in 23 patients with primary hypothyroidism if treated in time but in 4 out of 7 cases if hormone substitution had been delayed.…”

Thyroid Hormone and the Mammalian Auditory System

“…The focus is on the cochlea, although thyroid hormone also contributes to the development of the middle ear (Marovitz et al 1968 ) and central auditory pathways in the brain (Dow-Edwards et al 1986 ;Friauf et al 2008 ). As background, an overview is given of the mechanism of action of thyroid hormone and how this relates to tissues of the auditory system.…”