Hypoxia-Inducible Factor–Prolyl Hydroxyl Domain Inhibitors: From Theoretical Superiority to Clinical Noninferiority Compared with Current ESAs?

Abstract

Anemia is a common complication of chronic kidney disease; it is mainly treated with erythropoiesis-stimulating agents (ESA) and iron. Experimental studies extensively investigated the mechanisms involved in the body's response to hypoxia and led to the discovery of the hypoxia-inducible factor (HIF) pathway and the enzymes regulating its function. HIF-prolyl-hydroxyl domain (PHD) inhibitors are a new class of oral drugs developed to treat anemia in chronic kidney disease. By inhibiting the function of PHD enzymes, they mimic the exposure to moderate hypoxia and stimulate the production of endogenous erythropoietin and very likely increase iron availability. Some data also suggest that their efficacy and, consequently, dose needs are less influenced by inflammation than ESA. Overall, data from phase-II and III clinical development showed efficacy in anemia correction and maintenance for all the class molecules compared to placebo (superiority) or erythropoiesis-stimulating agents (non-inferiority). Three molecules, roxadustat, vadadustat and daprodustat, underwent extensive clinical investigation to assess their safety on hard cardiovascular endpoints, mortality, and special interest events (including cancer and thrombosis). Aside from vadadustat in the non-dialysis population, at the prespecified primary analyses, all the three molecules met the non-inferiority margin for the risk of major cardiovascular events compared to erythropoiesis stimulating agents or placebo. The reason for this discrepancy is difficult to explain. Other safety signals came from secondary analyses of some of the other randomized clinical trials, including a higher incidence of thrombosis. A more extensive clinical experience with post-marketing data on hard safety issues is needed to define better when and how to use HIF-PHD inhibitors compared to already available ESA.

Interest of HIF stabilizers in home dialysis

“…Plusieurs centaines de gènes sont des cibles directes du HIF ; ces gènes jouent un rôle dans la migration cellulaire, la croissance et le cycle cellulaire, l'angiogenèse, la régulation vasomotrice, le métabolisme et la disponibilité du glucose, les fonctions barrière ainsi que la synthèse d'EPO et la disponibilité du fer pour l'érythropoïèse (Figure 3) [8]. Le critère principal de jugement pour les essais thérapeutiques de toutes ces différentes molécules était la variation du taux d'hémoglobine [11][12] ; seules les études du Daprodustat utilisaient un critère de jugement principal combinant le taux d'hémoglobine et les évènements cardiovasculaires majeurs (Major adverse cardiac events (MACE)) comprenant les décès de cause cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et l'accident vasculaire cérébral non fatal [11][12].…”

“…Ces essais cliniques ont été réalisés à la fois chez les hémodialysés et chez les patients ayant une MRC avancée non dialysée ; il existe de très rares études en dialyse péritonéale (DP), aucune en hémodialyse à domicile (HDD) en particulier quotidienne (HDDQ) [11][12]. La durée de ces études variait de 6 mois à une année.…”

“…La durée de ces études variait de 6 mois à une année. Il n'existait pas de signal de pharmacovigilance significatif ; un point commun à ces molécules est leur puissance pharmaceutique importante, supérieure à celle des ASE avec des corrections souvent rapides de l'hémoglobine pouvant expliquer l'excès de cas de thrombose de fistule ainsi que les rares phlébites et embolies pulmonaires observées durant ces études [11][12].…”

“…Il s'agit de petites molécules de synthèse ayant une très faible élimination rénale (sans adaptation posologique au cours de la MRC) analogues avec effet antagoniste du 2-oxoglutarate, substrat naturel de la HIF-Prolyl hydroxylase à l'origine de l'inhibition de cet enzyme. Il en résulte un état de simulation d'hypoxie permettant l'accumulation de HIF-α dans les cellules [11][12].…”

“…Quel positionnement des stabilisateurs du HIF pour les néphrologuesCes dernières années laissaient présager un intérêt et un enthousiasme de la communauté néphrologique pour la nouvelle classe thérapeutique des dustats[6][7][8], qui se sont grandement étiolés depuis 3 ans du fait du caractère inabouti des études sur les différentes molécules limitées à des études de non-infériorité, sans aucune étude de supériorité ni d'études spécifiques sur les patients hypo-répondeurs ou résistants aux ASE, problème médical actuellement sans solution et source d'une grande préoccupation pour les néphrologues[22]. Seule, la dialyse à domicile échappe à ce jugement négatif concernant les stabilisateurs du HIF et apparaît pour Locatelli et Del Veccio, dans leur récente revue narrative publiée dans le journal de la société américaine de néphrologie (JASN) en fin d'année 2022, comme une indication élective de cette nouvelle classe du fait de leur absence de nécessité de la chaîne du froid, de leur impact positif sur le métabolisme martial, et de leur mode d'administration orale, à mettre en perspective avec les difficultés et les imperfections du traitement actuel de l'anémie par les ASE et les dérivés du fer dans cette population de malades[12].…”