DDX41 mutations in myeloid neoplasms are associated with male gender, TP53 mutations and high‐risk disease

Abstract

Myeloid neoplasms with germline DDX41 mutations have been incorporated into the 2017 WHO classification. Limited studies describing the clinicopathologic features and mutation profile are available. We searched for myeloid neoplasms with a DDX41 gene mutation tested by an 81-gene next-generation sequencing panel over a 7-month period. We identified 34 patients with myeloid neoplasms with DDX41 abnormalities; 26 (76%) men and 8 women (24%) [median age, 70 years], 20 acute myeloid leukemia (AML), 10 myelodysplastic syndrome (MDS), 1 chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and 3 myeloproliferative neoplasms (MPN). Fiftynine DDX41 variants were detected: 27 (46%) appeared somatic and 32 (54%) were presumably germline mutations. The majority of presumed germline mutations were upstream of the Helicase 2 domain (93%) and involved loss of the start codon (30%).The majority of somatic mutations were within the Helicase 2 domain (78%), with the missense mutation p.R525H being most common (67%). There was a significant difference in the location of germline or somatic mutations (P < .0001). Concomitant mutations were detected involving 19 genes, but only TP53 (n = 11, 32%), ASXL1 (n = 8, 24%), and JAK2 (n = 4, 12%) were recurrent. Twenty (59%) patients showed diploid cytogenetics. Twenty-three (68%) patients presented with AML or MDS-EB-2, suggesting an association with high-grade myeloid neoplasm. Patients with myeloid neoplasms carrying DDX41 mutations show male predominance (3:1), higher age at presentation, association with TP53 mutations, and association with high-grade myeloid neoplasms in our cohort at a referral cancer center setting. These findings support the recognition of myeloid neoplasms with DDX41 mutation as unique, need for germline confirmation, and further assessment of family members.

Genetic predisposition in acute leukaemia

“…CML, CMML and lymphoid neoplasms with Hodgkin and non‐Hodgkin lymphomas have also been seen in patients with germline DDX41 mutations …”

Estudo citogenético e molecular de síndromes mielodisplásicas / leucemia mieloide aguda familiar

“…Com mais de 70 famílias já descritas, vem se tornando uma das propensões germinativas mais descritas 31 . Dois grandes estudos em populações não selecionadas de LMA e SMD identificaram presença da mutação, provavelmente, germinativa em quase 2,5% dos casos, fazendo com que esta seja provavelmente a NMPG mais comum 32,33 . Ela difere das demais propensões familiares pelo tempo de latência maior e mediana de idade ao diagnóstico em torno de 70 anos 32,33 .…”

“…Dois grandes estudos em populações não selecionadas de LMA e SMD identificaram presença da mutação, provavelmente, germinativa em quase 2,5% dos casos, fazendo com que esta seja provavelmente a NMPG mais comum 32,33 . Ela difere das demais propensões familiares pelo tempo de latência maior e mediana de idade ao diagnóstico em torno de 70 anos 32,33 . O tipo de mutação pode sugerir a origem germinativa, uma vez que até o momento não foram encontradas mutações do tipo frameshift somaticamente 32,34 .…”

“…Ela difere das demais propensões familiares pelo tempo de latência maior e mediana de idade ao diagnóstico em torno de 70 anos 32,33 . O tipo de mutação pode sugerir a origem germinativa, uma vez que até o momento não foram encontradas mutações do tipo frameshift somaticamente 32,34 . A necessidade de mutação do alelo selvagem ou novas mutações somáticas indica que a haploinsuficiência de DDX41 é capaz de manter a hematopoese normal 35 .…”

“…A necessidade de mutação do alelo selvagem ou novas mutações somáticas indica que a haploinsuficiência de DDX41 é capaz de manter a hematopoese normal 35 . Do ponto de vista clinico, além da idade mais elevada do que habitualmente encontrada nas predisposições germinativas, há preponderância de acometimento do sexo masculino, aumento da predisposição a SMD de alto risco e LMA com cariótipo normal, medula óssea com marcada diseritropoiética 31,34,35 e, ao contrário do que se acreditava, aproximadamente metade dos pacientes apresenta período de citopenias antes do diagnóstico de neoplasia mieloide 32,33 .…”