exo‐Selective Asymmetric Diels–Alder Reaction of 2,4‐Dienals and Nitroalkenes by Trienamine Catalysis

Abstract

The asymmetric Diels-Alder reaction continues to generate research interest in organic chemistry because it provides one of the most powerful protocols to prepare six-membered carbo-or heterocycles with multiple chiral centers. The asymmetric Diels-Alder reaction is dominated by the activation of the LUMO of electron-poor dienophiles with chiral metal complexes [1] or organic molecules. [2] However, over the past decade, an alternative strategy has emerged in which the asymmetric Diels-Alder reaction can be promoted and controlled by raising the energy of the HOMO of the dienophile (inverse electron demand) or the diene (normal electron demand) through enamine [3] or dienamine catalysis. [4,5] Very recently, our research group and Jørgensen and co-workers [6] further expanded the synthetic potential of such an activation mode. It was discovered that a trienamine intermediate, which was generated in situ from 2,4-hexadienal and a chiral secondary amine, could serve as a diene in a normal-electron-demand Diels-Alder reaction with electrondeficient dienophiles, such as 3-olefinic oxindoles. The reaction exhibited exclusive regioselectivity and afforded the endo products in excellent ee and d.r. values [Eq. (1), Boc = tert-butyloxycarbonyl]. [6] Unfortunately, we subsequently found that the reaction is limited to highly activated dienophiles, such as alkylidenecyanoacetates. Although nitroalkenes typically demonstrate good dienophilicity in numerous Diels-Alder reactions, [7] the cycloaddition of 2,4-hexadienal and b-nitrostyrene did not proceed even at higher temperature (80 8C). [8] Although nitro-containing materials have great synthetic versatility in organic chemistry, there is still scarce precedence for catalytic stereoselective Diels-Alder reactions of nitroalkenes [9,10] in comparison with the wealth of asymmetric Michael addition reactions. [11] As a result, the development of such an asymmetric Diels-Alder reaction would be highly desirable. We envisioned that the electron-donating effect of appropriate alkyl substituents could further raise the HOMO level of the trienamine intermediate (Scheme 1), [12] such that the reaction barriers of the desired cycloaddition might be overcome.

Extending the Aminocatalytic HOMO‐Raising Activation Strategy: Where Is the Limit?

“…While the regioselectivity and endo selectivity is governed by orbital factors and secondary orbital interactions, the stereoselectivity is secured by the proven ability of chiral secondary amines 3 to ensure effective π‐facial discrimination of the reactive covalent intermediate 7. Trienamine activation was then successfully extended to include nitroalkenes 7 as the dienophile in the pericyclic reaction 5c. Interestingly, while unsusbstituted 2,4‐dienals 1 a (R 2 =R 3 =H) remained unreactive, the rational introduction of alkyl substituents to enals 1 a —aiming at raising the trienamine HOMO energy by electron‐donating effects—accounted for a highly stereoselective Diels–Alder process.…”

Katalyse mit primären Cinchona‐Aminen zur asymmetrischen Funktionalisierung von Carbonylverbindungen

“…Neuere Befunde haben gezeigt, dass der HOMO-erhçhende elektronische Effekt auch auf polykonjugierte Enale und Enone vom Typ 37 übertragen werden kann und daraus die In-situ-Bildung von Trienamin-Zwischenstufen resultiert (Spezies x in Abbildung 9). [11,96] Diese kovalenten Spezies kçnnen ohne weiteres als aktivierte chirale Diene an Diels-Alder-Reaktionen teilnehmen und somit eine Reihe elektronenarmer Dienophile abfangen. Die Reaktion ermçglicht den raschen Aufbau stereochemisch kompakter Cyclohexenylringe 38 mit hoher Stereokontrolle.…”

“…[11] Chen und Mitarbeiter konnten durch Verwendung des primären Chinon-Amins III die Trienamin-Aktivierung auch auf 2,4-Dienone ausdehnen. [96] Dies war keine triviale Leistung: Aufbauend auf experimentellen Beobachtungen war eine logische und durchdachte Gestaltung der Dienone notwendig, um die Reaktion in Richtung eines produktiven, pericyclischen Reaktionswegs zu lenken, der vom Trienamin-Zwischenprodukt x eingeleitet wird (Schema 28).…”

“…Bemerkenswert ist, wie diese Katalysatorklasse Carbonylverbindungen mit vçllig unterschiedlichen strukturellen Eigenschaften und sterischen Anforderungen (z. B. einfache Ketone genauso wie a-verzweigte substituierte Aldehyde und Ketone und deren a,b-ungesättigte Gegenstücke) durch Ausschçpfen der verschiedenen aminokatalytischen Aktivierungsmodi (Iminiumion-, Enamin-, Dienamin-, und Trienamin-Aktivierung, [11] Abbildung 1) aktivieren kann. Das beständig hohe Ausmaß an Stereokontrolle, das von diesen natürlichen Aminokatalysatoren erreicht wird, bestätigt ihre beeindruckende Vielseitigkeit und Zuverlässigkeit.…”

“…Neuere Befunde haben gezeigt, dass der HOMO-erhçhende elektronische Effekt auch auf polykonjugierte Enale und Enone vom Typ 37 übertragen werden kann und daraus die In-situ-Bildung von Trienamin-Zwischenstufen resultiert (Spezies x in Abbildung 9). [11,96] [11] Chen und Mitarbeiter konnten durch Verwendung des primären Chinon-Amins III die Trienamin-Aktivierung auch auf 2,4-Dienone ausdehnen. [96] Dies war keine triviale Leistung: Aufbauend auf experimentellen Beobachtungen war eine logische und durchdachte Gestaltung der Dienone notwendig, um die Reaktion in Richtung eines produktiven, pericyclischen Reaktionswegs zu lenken, der vom Trienamin-Zwischenprodukt x eingeleitet wird (Schema 28).…”