Identification of a Tetrahydroquinoline Analog as a Pharmacological Inhibitor of the cAMP-binding Protein Epac

Courilleau, Delphine; Bisserier, Malik; Jullian, Jean‐Christophe; Lucas, Alexandre; Bouyssou, Pascal; Fischmeister, Rodolphe; Blondeau, Jean‐Paul; Lezoualc’h, Frank

doi:10.1074/jbc.m112.422956

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“…The selective sAC inhibitor, KH7, blocked cAMP accumulation and significantly reduced HX+R-induced Epac1 activation in WT cardiomyocytes ( Figure 2C and 2F), as well as HX+R-induced cell damages, similarly to CE3F4 ( Figure 2D). 19 Taken together, these results provide strong evidence that Epac1 is activated by cAMP produced by sAC and directly promotes cardiomyocyte death under HX+R conditions.…”

Section: Epac1 Is Activated By Soluble Adenylyl Cyclase During Hypoximentioning

confidence: 53%

“…19 HX+R induced a significant increase in the BRET ratio when compared with NX, which was blocked by a selective Epac1 inhibitor, CE3F4 19 ( Figure 2C), confirming Epac1 activation during HX+R. Furthermore, CE3F4 prevented HX+R-induced cell damage phenocopying Epac1 deletion ( Figure 2D), and the membrane-permeant Epac1-specific agonist, 8-pCPT-2′-O-MecAMP-AM (8-CPT-AM), 20 mimicked the effects of HX+R in WT cardiomyocytes cultured in NX conditions ( Figure 2E).…”

Section: Epac1 Is Activated By Soluble Adenylyl Cyclase During Hypoximentioning

confidence: 99%

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Multifunctional Mitochondrial Epac1 Controls Myocardial Cell Death

Fazal

Laudette

Paula-Gomes

et al. 2017

Circulation Research

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107

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Rationale: Although the second messenger cyclic AMP (cAMP) is physiologically beneficial in the heart, it largely contributes to cardiac disease progression when dysregulated. Current evidence suggests that cAMP is produced within mitochondria. However, mitochondrial cAMP signaling and its involvement in cardiac pathophysiology are far from being understood.Objective: To investigate the role of MitEpac1 (mitochondrial exchange protein directly activated by cAMP 1) in ischemia/reperfusion injury. Methods and Results:

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Section: Epac1 Is Activated By Soluble Adenylyl Cyclase During Hypoximentioning

confidence: 53%

Section: Epac1 Is Activated By Soluble Adenylyl Cyclase During Hypoximentioning

confidence: 99%

Multifunctional Mitochondrial Epac1 Controls Myocardial Cell Death

Fazal

Laudette

Paula-Gomes

et al. 2017

Circulation Research

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“…We used the recently identified uncompetitive inhibitor CE3F4 to test the ability of CAMYEL to identify allosteric inhibitors of Epac (30). Preincubation with 3, 10, or 20 M CE3F4 reduced the maximal decrease in BRET produced by cAMP in a concentration-dependent manner and yielded a K i of 5.2 M (Fig.…”

Section: Use Of Camyel To Measure Epac Activity In Cell Lysates-mentioning

confidence: 99%

Identification and Validation of Modulators of Exchange Protein Activated by cAMP (Epac) Activity

Brown

Rogers

McCammon

et al. 2014

Journal of Biological Chemistry

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Background: Epac1 is a guanine nucleotide exchange factor for Rap1 activated by cAMP. Results: We use a BRET-based method to identify modulators of Epac1 activity. Conclusion: Molecules that displace cAMP but do not stabilize the lid of Epac are novel inhibitors. Significance: Understanding how cAMP analogs influence movement of Epac can aid in designing inhibitors for Epac-mediated cAMP signaling.

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“…Ainsi, l'activation directe de Epac1 par un analogue de l'AMPc qui lui est spécifique, le 8-pCPT 3 [21], ou la surexpression de Epac1, favorisent l'hypertrophie cellulaire et l'expression des marqueurs du remodelage cardiaque délétère (programme génique foetal) [22,23]. À l'inverse, l'inhibition pharmacologique de Epac1 par un analogue de la tétrahydroquinoline, le CE3F4, ou l'extinction de Epac1 par l'utilisation de shARN, pré-viennent l'hypertrophie des cardiomyocytes induite par la stimulation des -AR [23][24][25]. Le mécanisme par lequel Epac1 provoque l'hypertrophie pathologique des cardiomyocytes n'est pas complètement élucidé.…”

Section: Epac1 Et Remodelage Pathologique Cardiaqueunclassified

Les acteurs moléculaires du remodelage cardiaque pathologique

et al. 2015

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> L'exercice physique ou l'hypertension artérielle sont deux situations, l'une physiologique, l'autre pathologique, au cours desquelles le coeur augmente son travail hémodynamique. Cette adaptation repose sur un remodelage cardiaque différent selon la nature physiologique ou pathologique du stress. Illustrée par deux exemples, l'étude des événements moléculaires aboutissant au remodelage cardiaque offre de nouvelles opportunités pour le développement de thérapies de l'insuffisance cardiaque. Récemment décrite, la protéine Epac1 est un relais du second messager AMPc. À la suite d'un stress pathologique, la mise en évidence de ses rôles dans l'hypertrophie, la fibrose cardiaque et l'altération du cycle calcique suggère que son inhibition pharmacologique peut présenter un intérêt thérapeutique. Carabin est une nouvelle protéine régulatrice de plusieurs effecteurs moléculaires impliqués dans le remodelage cardiaque pathologique. La manipulation expérimentale de son expression modifie profondément le développement de l'insuffisance cardiaque. < du travail cardiaque [1]. Ce remodelage permet de prendre en charge l'augmentation de la perfusion des organes nécessaire dans ces conditions physiologiques. Le remodelage cardiaque pathologique est observé en association avec différentes pathologies, familiales ou acquises, dont les plus répandues sont l'hypertension artérielle, l'infarctus du myocarde et les troubles du métabolisme. La qualification de pathologique du remodelage, initialement sans conséquences cliniques, repose sur son association avec la survenue ultérieure de pathologies cardiovasculaires. Le remodelage pathologique comprend de multiples atteintes dont les mieux décrites sont la modification de la géométrie de la cavité cardiaque associée à une hypertrophie des cellules contractiles cardiaques (les cardiomyocytes), en particulier dans le sens longitudinal, la fibrose et l'altération de la force contractile cardiaque provenant de modifications diverses du couplage excitation-contraction [2] (Figure 1). Il est à noter que des modifications d'autres tissus (artériels, nerveux, musculaires ou ceux impliqués dans le métabolisme) peuvent participer au dévelop-pement de l'insuffisance cardiaque (IC), mais nous n'abordons ici que le remodelage du tissu cardiaque. Ces altérations concourent à la mise en place du syndrome clinique d'insuffisance cardiaque lorsque le fonctionnement du coeur n'assure plus la perfusion adéquate des organes [41] (➜). Le remodelage cardiaque pathologique a été identifié comme une cible thérapeutique potentielle à partir d'une étude prospective 1 Inserm, UMR-1048, institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires,

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Identification of a Tetrahydroquinoline Analog as a Pharmacological Inhibitor of the cAMP-binding Protein Epac

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Identification and Validation of Modulators of Exchange Protein Activated by cAMP (Epac) Activity

Les acteurs moléculaires du remodelage cardiaque pathologique

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