Identification of the cell lineage at the origin of basal cell carcinoma

Abstract

For most types of cancers, the cell at the origin of tumour initiation is still unknown. Here, we used mouse genetics to identify cells at the origin of basal cell carcinoma (BCC), which is one of the most frequently occurring types of cancer in humans, and can result from the activation of the Hedgehog signalling pathway. Using mice conditionally expressing constitutively active Smoothened mutant (SmoM2), we activated Hedgehog signalling in different cellular compartments of the skin epidermis and determined in which compartments Hedgehog activation induces BCC formation. Activation of SmoM2 in hair follicle bulge stem cells and their transient amplifying progenies did not induce cancer formation, demonstrating that BCC does not originate from bulge stem cells, as previously thought. Using clonal analysis, we found that BCC arises from long-term resident progenitor cells of the interfollicular epidermis and the upper infundibulum. Our studies uncover the cells at the origin of BCC in mice and demonstrate that expression of differentiation markers in tumour cells is not necessarily predictive of the cancer initiating cells.

Patched Receptors Sense, Interpret, and Establish an Epidermal Hedgehog Signaling Gradient

“…A number of studies have been directed at dissecting the cellular origin of BCC, whereby Hh signalling activity has been activated in specific epidermal and HF stem/progenitor cell compartments. Despite these studies, the BCCinitiating cell compartment remains controversial and consensus has been difficult to attain with some studies reporting BCC formation following Hh activation in a variety of HF stem cell compartments (Grachtchouk et al, 2011;Kasper et al, 2011;Peterson et al, 2015;Wang et al, 2011), and others indicating BCC potential from IFE structures (Adolphe et al, 2006;Grachtchouk et al, 2011;Villani et al, 2010;Wong and Reiter, 2011;Youssef et al, 2012;Youssef et al, 2010) M A N U S C R I P T…”

Metastatic breast cancer cells in the bone marrow microenvironment: novel insights into oncoprotection

“…These markers may also demonstrate functionality as knockdown of CD133 in hepatocellular carcinoma has been shown to decrease production of matrix metalloproteinases [50]. As another example, dysregulation of the Hedgehog signaling pathway has been found in the cells of origin for basal cell carcinoma [53]. Indeed, microarray and genomic analyses have demonstrated striking similarities between stem cells and cancer cells in various tissue types [48].…”

Identification des cellules à l’origine du carcinome basocellulaire

“…Cette résistance à la progression tumorale ne semble pas être liée à une incapacité des cellules à répon-dre à l'expression de l'oncogène SmoM2. En effet, l'expression des gènes cibles en aval de la voie Shh comme les gènes Gli1 ou Patched est augmentée, même si c'est de façon plus modérée que dans les cellules de l'épiderme interfol liculaire [6].…”

“…Afin de déter-miner si le développement de tumeurs provenant de l'infundibulum est lié à l'environnement dans lequel ces cellules résident ou à leur origine embryonnaire, nous avons exprimé l'oncogène SmoM2 dans les progéniteurs communs à l'infundibulum et au bulge durant la morphogenèse de l'épiderme. D'une manière intéressante, aucun BCC ne s'est déve-loppé lors de l'expression de SmoM2 dans ces progéniteurs communs, suggérant que l'origine embryonnaire des cellules de l'infundibulum est un paramètre plus important que leur localisation tissulaire pour leur capacité à former des BCC [6].…”

“…Nous avons cherché à déterminer si l'expression de l'oncogène SmoM2 doit se produire au niveau de ces cellules souches unipotentes ou si l'oncogène SmoM2 change la probabilité des cellules souches de se renouveler ou induit le renouvellement de cellules normalement vouées à la différenciation terminale. Nous avons comparé le nombre [6]. Après l'activation de l'expression de SmoM2, les progéniteurs de l'épiderme interfolliculaire perdent progressivement leur capacité de différenciation habituelle et adoptent une morphologie similaire à celle d'un follicule pileux embryonnaire.…”