IL-8 signaling is up-regulated in alcoholic hepatitis and DDC fed mice with Mallory Denk Bodies (MDBs) present

Abstract

Chemokines and their receptors are involved in oncogenesis and in tumor progression, invasion, and metastasis. Various chemokines also promote cell proliferation and resistance to apoptosis of stressed cells. The chemokine CXCL8, also known as interleukin-8 (IL-8), is a proinflammatory molecule that has functions within the tumor microenvironment. Deregulation of IL-8 signaling is shown to play pivotal roles in tumorigenesis and progression. Mallory-Denk Bodies (MDBs) are prevalent in various liver diseases including alcoholic hepatitis (AH) and are formed in mice livers by feeding DDC. By comparing AH livers where MDBs had formed with normal livers, there were significant changes of IL-8 signaling by RNA sequencing (RNA-Seq) analyses. Real-time PCR analysis of CXCR2 further shows a 6-fold up regulation in AH livers and a 26-fold up regulation in the livers of DDC re-fed mice. IL-8 mRNA was also significantly up regulated in AH livers and DDC re-fed mice livers. This indicates that CXCR2 and IL-8 may be crucial for liver MDB formation. MDB containing balloon hepatocytes in AH livers had increased intensity of staining of the cytoplasm for both CXCR2 and IL-8. Over expression of IL-8 leads to an increase of the mitogen activated protein kinase (MAPK) cascade and exacerbates the inflammatory cycle. These observations constitute a demonstration of the altered regulation of IL-8 signaling in the livers of AH and mice fed DDC where MDBs formed, providing further insight into the mechanism of MDB formation mediated by IL-8 signaling in AH.

Role of the CXCL8-CXCR1/2 Axis in Cancer and Inflammatory Diseases

“…Inhibition of CXCR2 signaling blocks neutrophil infiltration and reduces liver injury 223, 224. CXCR2 signaling is also involved in the development of pancreatitis and the inhibition of CXCR2 suppresses pancreatic inflammation 225.…”

Altered regulation of miR-34a and miR-483-3p in alcoholic hepatitis and DDC fed mice

“…Normal control livers were used for comparison. The liver biopsies used were also used in previous studies (French et al, 2012; Liu et al, 2015; Liu et al, 2014a; Liu et al, 2014b; Liu et al, 2014c). The liver biopsy sections were 4 μm thick.…”

A modern view on Mallory bodies

“…Благодаря использованию иммуногистохимических методов исследования появилась возможность дифференцировать «истинный» алкогольный гиалин Мэллори, содержащий K8, K18, убиквитин и p62, от гиалиноподобных веществ, похожих на алкогольный гиалин, но имеющих иной состав. В связи с этим в зарубежной литературе чаще стали использовать другие термины -«гиалин Мэллори», «тельца Мэллори-Денка» (Mallory-Denkbodies) [27,28]. Вместе с тем следует заметить, что «истинные» тельца Мэллори, содержащие постоянные компоненты алкогольного гиалина, но в различных соотношениях, образуются и в патогенезе тех заболеваний, в которых так же, как и в патогенезе алкогольной болезни, значительную роль играет хроническая интоксикация, хотя и разной этиологии.…”

“…В последние годы выявлен и ряд других механизмов, ответственных за элиминацию структурно измененных белков [9]. В результате влияния токсических факторов ферментативные системы гепатоцитов, ответственные за деградацию белков, оказываются в угнетенном состоянии, вследствие чего образующиеся тельца Мэллори не подвергаются разрушению и происходит их дальнейшее накопление в клетках печени [27,32]. Таким образом, формирование телец Мэллори происходит только в тех случаях, когда возможности протеасомной системы или других механизмов деградации белков оказываются исчерпанными либо испытывают чрезмерное напряжение вследствие накопления большого количества склонных к агрегации субстратов [11,26].…”

“…При алкогольном гепатите число телец Мэллори находится в положительной корреляционной связи с экспрессией компонентов инфламмасом (ASC, MAVS), усиливающих выработку каспаз, цитокинов IL-1β и IL-18 и инициирующих развитие воспалительной реакции [37]. В цитоплазме гепатоцитов, имеющих тельца Мэллори, и в самих тельцах Мэллори выявлена повышенная экспрессия IL-8, который стимулирует митогенактивируемую протеинкиназу и способствует развитию воспалительной реакции [27,32]. Указанные факты свидетельствуют о том, что тельца Мэллори являются аутоантигеном и их образование вызывает аутоиммунную воспалительную реакцию [7,38].…”