Immunohistochemical Expression of TGF-Β1, SMAD4, SMAD7, TGFβRII and CD68-Positive TAM Densities in Papillary Thyroid Cancer

Abstract

BACKGROUND:Papillary thyroid carcinoma (PTC) accounts for 80% of the thyroid malignancies that are characterised by slow growth and an excellent prognosis. Over-expression of SMAD4 protein restores TGF-β signalling, determines a strong increase in anti-proliferative effect and reduces invasive potential of tumour cells expressing it.AIM:The study aimed to analyse the immunohistochemical expression of TGF-β1 and its downstream phosphorylated SMAD4, element and of the inhibitory SMAD7 PTC variants and their association with the localisation of TAMs within the tumour microenvironment.METHODS:For this retrospective study we investigated 69 patients immunohistochemistry with antibodies against TGF-β, TGF – β-RII, SMAD4, SMAD7, CD68+ macrophages.RESULTS:Patients with low infiltration with CD68+ cells in tumour stroma has significantly shorter survival (median of 129.267 months) compared to those with high CD68+ cells infiltration (p = 0.034). From the analysis of CD68+ cells in tumour border and tumour stroma correlated with expression of TGF-β1 / SMAD proteins, we observed that the positive expression of TGF-β1 in tumour cytoplasm, significantly correlated with increased number of CD68+ cells in tumour border (X2 = 5,945; p = 0.015).CONCLUSION:TGF-β enhances motility and stimulates recruitment of monocytes, macrophages and other immune cells while directly inhibiting their anti-tumour effector functions.

The Expression of Tumor-Associated Macrophages and Multinucleated Giant Cells in Papillary Thyroid Carcinoma

“…Higher TAMs density was most significantly associated with lymph node metastases and with advanced tumor stage (III-IV) in PTC [25]. Other investigators had found larger PTCs had high density TAMs [4].…”

“…Interleukin (IL)-17A, a signature cytokine of the T helper cell subset, Th17, has been indicated in the development of numerous inflammatory, autoimmune diseases, tumors, and in host defense against bacterial and fungal infection [16]. Besides Th17 cells, γδ T cells and macrophages are capable to produce IL-17 [21], [22], [23], [24], [25]. IL-17 can promote recruitment of macrophage and induce their cytokine/chemokine production, and thus capable of mediating a link between acquired and innate immunity, specifically, T cell and macrophage functions [17], [18].…”

Role of Macrophages in the Progression of Papillary Thyroid Carcinoma

“…Рак щитоподібної залози (РЩЗ) у всьому світі на сьогодні є найбільш швидко зростаючим різновидом ендокринних неоплазій, що посідає 5 місце за поширеністю серед жінок [1]. На сьогодні загально визнано, що окрім таких факторів, як стать і вік хворих, розмір та сонографічних характеристики пухлини, важливу роль у визначенні кінцевого діагнозу, прогнозування перебігу пухлинно-го процесу та тактики лікування важливу роль відіграє визначення гістологічного типу папілярного раку щитоподібної залози (ПРЩЗ) [2,7]. Незважаючи на відносно сприятливий прогноз, у багатьох випадках ПРЩЗ метастазує у реґіонарні лімфатичні вузли, що впливає на об'єм оперативного втручання, та подальшу якість життя хворих [8].…”

“…Важливим представником пухлинного мікрооточення є макрофаги [5]. Ці клітини є джерелом широкого спектру речовин, включаючи трансформуючий фактор росту β (TGFβ), фактор некрозу пухлин α (TNF-α), інтерлейкін 10 (IL-10), фактор росту судинного ендотелію (VEGFs) тощо [7]. Ці речовини можуть впливати на розвиток та прогресування пухлин, модулюючи швидкість проліферації, міграційну активність, рівень диференціювання, ангіогенез та ін.…”

“…Відомо, що джерелом формування пухлино-асоційованих макрофагів є моноцити, які трансформуються у два ключових типи макрофагів -М1 та М2 [4]. М1-тип макрофагів активується за класичним шляхом при дії патоген-асоційованих молекулярних патернів та прозапальних цикокінів (в першу чергу ФНПα та ІНФγ) [7]. На відміну від цього, М2 макрофаги активуються за альтернативним шляхом у відповідь на екстраклітинні подразники чи за умов дії IL-4 та IL-13.…”