Impact of HNF4α disrupted expression on hepatocellular carcinoma cells sensitivity to oncogenic pathways inhibitors

Abstract

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) характеризуется агрессивным течением, высокой частотой случаев летальности и устойчивостью к существующим схемам терапии. Исследование ассоциированных с патогенезом ГК молекулярных нарушений, которые влияют на биологические свойства клеток ГК, позволяет оценить потенциальную эффективность ингибирования конкретных проопухолевых сигнальных каскадов. Настоящая работа посвящена изучению действия снижения экспрессии ключевого регулятора гепатоцитарной дифференцировки HNF4α, которое часто происходит в ГК, на чувствительность клеток культур ГК к ингибиторам важных проопухолевых сигнальных путей mTOR, CDK4 / 6-pRb и ROCK. Материалы и методы. В культурах ГК человека HepG2 и Huh7 со стабильным нокдауном гена HNF4A определяли изменение пролиферативного и миграционного потенциалов клеток, а также изменение данных свойств при действии ингибиторов mTOR (рапамицина), CDK4 / 6 (PD0 332 991, палбоциклиба) и ROCK 1 / 2 (Y27 632). Уровни экспрессии генов определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Результаты. Нокдаун гена HNF4А вызывает изменение миграционной способности клеток HepG2 и Huh7, ассоциированное с изменением экспрессии Е-кадгерина и N-кадгерина. Снижение экспрессии HNF4α ослабляет опосредованное Y27632-подавление миграционного потенциала в клетках ГК. Нокдаун гена HNF4А приводит к возникновению устойчивости клеток Huh7 и увеличению чувствительности клеток HepG2 к действию рапамицина и PD0 332 991, блокирующих миграционную способность клеток. Заключение. Уровень экспрессии HNF4α влияет на миграционную способность клеток ГК и их чувствительность к действию ингибиторов mTOR, CDK4 / 6 и ROCK1 / 2 на миграционную активность.