Impacto del entrenamiento aeróbico sobre las alteraciones mitocondriales en un modelo de hipertrofia cardiaca patológica: rol de IGF-1 y apelina

Abstract

La hipertensión arterial es uno de los factores de riesgo cardiovascular modificables más importante y es el principal contribuyente a las tasas de morbimortalidad a nivel mundial. Puntualmente en Argentina, un estudio realizado por la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial en el 2019 arrojó que el 50% de los adultos presenta cifras de presión arterial elevada, de ellos la mitad no estaba al tanto, y por lo tanto no estaban siendo tratados, ni mucho menos con la presión arterial controlada. Ante esta sobrecarga de presión mantenida en el tiempo, el corazón responde iniciando un programa pro-hipertrófico que le permite enfrentar en mejores condiciones el aumento de trabajo. Uno de los principales inconvenientes con este programa es el punto de partida patológico. En el que, por ejemplo, el crecimiento de los cardiomiocitos no se ve acompañado de un aumento de la vascularización, lo que termina generando un desequilibrio en el tejido produciendo daño celular que, a largo plazo, puede conducir al desarrollo de insuficiencia cardíaca. Por otro lado, el entrenamiento aeróbico también representa una sobrecarga de trabajo para el corazón y, si es mantenido en el tiempo, es capaz de poner en marcha un mecanismo pro-hipertrófico fisiológico, en el cual todos los componentes celulares aumentan proporcionalmente. El entrenamiento aeróbico a través de la liberación sistémica y miocárdica de moléculas como el factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y apelina promueve el desarrollo de un fenotipo cardioprotector, aunque los mecanismos moleculares no han sido dilucidados completamente. Por ejemplo, se desconoce si el IGF-1 y la apelina son eslabones de una misma cadena de señalización intracelular beneficiosa, así como los blancos intracelulares específicos de cada uno de estos factores. Trabajos previos de nuestro grupo demostraron que el entrenamiento aeróbico es capaz de generar un remodelado cardíaco reverso, es decir convertir el fenotipo hipertrófico patológico en uno fisiológico. Sin embargo, no se ahondó en gran medida en los mecanismos subcelulares involucrados. En esta tesis doctoral se estudió el efecto adaptativo de una rutina de ejercicio aeróbico sobre las alteraciones cardíacas de corazones de ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Estuvimos particularmente interesados en investigar los efectos a nivel mitocondrial, tales como la dinámica mitocondrial, los mecanismos de producción y/o eliminación de especies reactivas del oxígeno (ROS), el potencial de la membrana mitocondrial (ΔΨm) y la producción de ATP. Además, exploramos si ocurre la activación de las vías de señalización de IGF-1 o apelina que pueden ser responsables de los efectos mitocondriales observados en el entrenamiento; y particularmente, en experimentos in vitro, el efecto de estas moléculas sobre las mitocondrias de cardiomiocitos provenientes de animales hipertensos. Para ello se utilizaron SHR macho adultas en dos modelos experimentales: 1) in vivo: incorporadas a una rutina de natación durante 8 semanas y 2) in vitro: cardiomiocitos aislados expuestos en forma aguda a IGF-1 o apelina. Nuestros resultados indican que el entrenamiento aeróbico promovió: 1) mejoras en la función cardíaca, a pesar de no normalizar la presión arterial; 2) un programa de restauración mitocondrial mediante cambios en su organización y dinámica; 3) la recomposición del balance redox; 4) la correcta función y capacidad de producir energía de las mitocondrias miocárdicas; y 5) la activación de la vía IGF1R-APJ/AKT/GSK3-β/PGC1-α, que podría ser la responsable de los cambios beneficiosos observados. Por su parte, los experimentos in vitro sugieren que el IGF-1 y la apelina comparten una misma vía de señalización intracelular, en la que existiría algún tipo de intercomunicación y regulación entre ambos receptores, contribuyendo al efecto antioxidante y estabilizador del ΔΨm, al menos frente a insultos oxidantes.