Increased Levels of Diadenosine Polyphosphates in Dry Eye

Peral, Assumpta; Carracedo, Gonzalo; Acosta, M. Carmen; Gallar, Juana; Pintor, J

doi:10.1167/iovs.05-0980

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“…Therefore, it seems quite obvious that the effect of the P2Y 2 antagonists or siRNA silencing of this receptor blocks the dinucleotide-induced tear secretion and allows seeing the contribution that the cholinergic agent produces on its own. Since the P2Y 2 receptor is activated by the constant release produced by blinking [24], the tone of Ap 4 A may contribute to an increased intracellular level of DAG and IP3 that may imply that with a small amount of acetylcholine, or in our case carbachol, it may produce a more robust tear production than when the blockade of the P2Y 2 receptor is done. The increased levels of DAG stimulate protein kinase C (PKC), this being the final responsible of the secretory process in the lacrimal gland.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

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Diadenosine tetraphosphate contributes to carbachol-induced tear secretion

Fonseca

Martínez-Águila

Dı́az-Hernández

et al. 2014

Purinergic Signalling

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The purpose of this study is to investigate if the cholinergic stimulation by carbachol on tear secretion is a direct process or if it is also mediated by purinergic mechanisms. Experiments were performed in New Zealand male rabbits. The amount of tear secretion was measured with Schirmer's test and then analyzed by a HPLC protocol in order to study the nucleotide levels. Animal eyes were instilled with carbachol (a cholinergic agonist), pirenzepine, gallamine and 4-DAMP (muscarinic antagonists), PPADS, suramin and reactive blue 2 (purinergic antagonists), and a P2Y 2 receptor small interfering RNA (siRNA). Tear secretion increased with the instillation of carbachol, approximately 84 % over control values 20 min after the instillation and so did Ap 4 A and ATP release. When we applied carbachol in the presence of muscarinic antagonists, tear volume only increased to 4 % with atropine, 12 % in the case of pirenzepine, 3 % with gallamine, and 8 % with 4-DAMP. In the presence of carbachol and purinergic antagonists, tear secretion was increased to 12 % (all values compared to basal tear secretion). By analyzing tear secretion induced with carbachol in presence of a P2Y 2 receptor siRNA, we found that tear secretion was diminished to 60 %. The inhibition of tear secretion in the presence of carbachol and purinergic antagonists or P2Y 2 siRNA occurred with no apparent change in the tear amount of Ap 4 A. These experiments demonstrated the participation of Ap 4 A in lacrimal secretion process.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…The importance of Ap 4 A is based not only in its ability to induce tear secretion, but its concentrations can vary in patients with dry eye, being therefore a biological marker of dry eye [24].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Diadenosine tetraphosphate contributes to carbachol-induced tear secretion

Fonseca

Martínez-Águila

Dı́az-Hernández

et al. 2014

Purinergic Signalling

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“…The most important is the dry eye (Table 1). 24,25 The association between the increase of Ap 4 A in tears and dry eye pathology has been proposed as a potential molecular biomarker for this disease. In a symptomatic dry eye patient without Sjögren's syndrome but with normal tear production, Ap 4 A and Ap 5 A concentrations were 5-and 1.5-fold higher than healthy subjects, respectively.…”

Section: Presence Of Ap 4 a In Tearsmentioning

confidence: 99%

Understanding the Presence and Roles of Ap₄A (Diadenosine Tetraphosphate) in the Eye

Crooke

Guzmán-Aránguez

Carracedo

et al. 2017

Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics

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Diadenosine tetraphosphate abbreviated ApA is a naturally occurring dinucleotide, which is present in most of the ocular fluids. Due to its intrinsic resistance to enzyme degradation compared to mononucleotides, this molecule can exhibit profound actions on ocular tissues, including the ocular surface, ciliary body, trabecular meshwork, and probably the retina. The actions of ApA are mostly carried out by P2Y receptors, but the participation of P2X2 and P2Y in processes such as the regulation of intraocular pressure (IOP), together with the P2Y, is pivotal. Beyond the physiological role, this dinucleotide can present on the ocular surface keeping a right production of tear secretion or regulating IOP. It is important to note that exogenous application of ApA to cells or animal models can significantly modify pathophysiological conditions and thus is an attractive therapeutic molecule. The ocular location where ApA actions have not been fully elucidated is in the retina. Although some analogues show interesting actions on pathological situations such as retinal detachment, little is known about the real effect of this dinucleotide, this being one of the challenges that require pursuing in the near future.

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“…Este incremento es todavía mayor cuando hablamos de individuos con ojo seco en los que su producción lagrimal es baja. En estos casos los niveles del Ap 4 A están incrementados más de 100 veces (8).…”

Section: Editorialunclassified

“…El Ap 4 A se libera a la lágrima desde la superficie ocular, cornea y conjuntiva, como consecuencia del masaje que el parpado realiza sobre el ojo. En contra de lo que sería más esperable, que el Ap 4 A se liberara con la lágrima desde la glándula lagrimal principal, o de las terminales nerviosas que inervan la cornea (como sucede en el sistema nervioso central), todos los estudios indican que la liberación no depende de ninguno de estos dos aspectos sino que depende directamente del grado de disconfort del paciente, que al sentir sensación de incomodidad parpadea con más frecuencia de manera involuntaria (9), liberando más cantidades de esta molécula (8).…”

Section: Editorialunclassified

Un marcador molecular para el diagnóstico del ojo seco

Pintor

2007

Arch Soc Esp Oftalmol

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EDITORIALEn el año 1989 comencé a realizar mi tesis doctoral en departamento de Bioquímica y Biología Molecular IV de la facultad de veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid. Mi trabajo versó sobre un tipo de moléculas denominadas diadenosin polifosfatos, que parecían interesantes porque en el sistema nervioso central se comportaban como neurotransmisores (1). Estas moléculas, aunque poco conocidas, parecen intervenir en un núme-ro importante de procesos biológicos. Desde el punto de vista molecular, los diadenosin polifosfatos son compuestos que están formados por dos adenosinas unidas entre si por una cadena de fosfatos. A estas biomoléculas se les suele denominar de forma abreviada como ApnA donde «n» es el numero de fosfatos que puentea ambas adenosinas.Cuando por avatares de la vida comencé a trabajar en la Escuela Universitaria de Óptica de la Universidad Complutense de Madrid comencé a valorar la posibilidad de investigar el papel de estas molé-culas en el ojo. Comenzando por el papel de estas sustancias en el control de la presión intraocular y su presencia como componentes naturales del humor acuoso, los resultados pronto apuntaron a que algunas de estas sustancias podían ser reguladores naturales de la presión intraocular (2). Sin embargo pese a que este aspecto es sin duda relevante, uno de los aspectos más sorprendentes de la importancia de los diadenosin polifosfatos en el ojo ha sido su papel en la superficie ocular.En primer lugar ha resultado grato comprobar que tanto en los modelos animales como en la lágri-ma humana, los diadenosin polifosfatos, en particular Ap 3 A y Ap 4 A, son componentes intrínsecos de la misma (3). Se ha podido observar que las lesiones superficiales producidas por un cuerpo extraño, cicatrizan con más rapidez cuando está presente el Ap 4 A, puesto que este compuesto acelera la migración de las células epiteliales de la córnea cerrando rápidamente las heridas corneales (4). Este nuevo aspecto es muy atractivo porque podría pensarse en emplear estas moléculas para facilitar la cicatrización tras una operación de cirugía refractiva.Un tema candente cuando hablamos de la superficie ocular es sin duda alguna el ojo seco. Siempre complejo y controvertido, dada su diversa etiología y su dificil diagnóstico dada la escasa correlación entre los signos y los síntomas, esta patología advertida por tanta gente no goza de un tratamiento eficaz, entre otras cosas por las dificultades que existen en su diagnóstico (5-7).Recientemente los estudios realizados en numerosos pacientes con ojo seco han demostrado que existen variaciones significativas en las concentraciones de Ap 4 A tanto si los pacientes presentan lagrimación normal como si son de lagrimación baja. En ambos casos, la concentración de Ap 4 A se encuentran muy incrementada. Dicho con otras palabras, los niveles de esta sustancia varían independientemente de la etiología del ojo seco. Tanto es así, que los niveles de Ap 4 A normales se ven incrementados en los individuos con ojo seco y lagrimación normal hasta 5 vec...

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Increased Levels of Diadenosine Polyphosphates in Dry Eye

Abstract: The increased levels of Ap4A and Ap5A in tears of patients with dry eye allow these dinucleotides to be used as objective biomarkers in dry eye conditions.

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Diadenosine tetraphosphate contributes to carbachol-induced tear secretion

Diadenosine tetraphosphate contributes to carbachol-induced tear secretion

Understanding the Presence and Roles of Ap₄A (Diadenosine Tetraphosphate) in the Eye

Un marcador molecular para el diagnóstico del ojo seco

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Abstract: The increased levels of Ap4A and Ap5A in tears of patients with dry eye allow these dinucleotides to be used as objective biomarkers in dry eye conditions.

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Diadenosine tetraphosphate contributes to carbachol-induced tear secretion

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