Individualization of tamoxifen therapy: Much more than just CYP2D6 genotyping

Binkhorst, Lisette; Mathijssen, Ron H.J.; Jager, Agnes; Gelder, Teun van

doi:10.1016/j.ctrv.2015.01.002

Cited by 101 publications

(107 citation statements)

References 97 publications

(136 reference statements)

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Strategies such as therapeutic drug monitoring (TDM) and approaches based on phenotyping or direct measurements of endoxifen concentrations or even more recently administering chemical compounds that are unaffected by CYP2D6 metabolism such as Z-endoxifen have proved to be more useful and effective than CYP2D6 genotyping to individualize tamoxifen therapy. However, their value must be validated in prospective clinical studies as well [63,[70][71][72][73].…”

Section: Clinical Utilitymentioning

confidence: 99%

Does CYP2D6 Genotyping have a Role in Guiding Tamoxifen Therapy?

Mokbel¹,

Mokbel²

2017

Biochem Mol biol J

View full text Add to dashboard Cite

Inter-individual variability to drug response is a major concern in the field of oncology. In the era of "targeted" therapy, optimal treatment outcomes can be achieved by more individualized initial dosing and/or alternative treatment according to the patient's genetic make-up. Although several genes are responsible for the interindividual variability in drug metabolism and response, the Cytochrome P450 enzymes are the most widely validated and clinically utilized. Pharmacogenetic testing of CYP2D6 alleles was the first FDA approved test due to its involvement in the metabolism of a wide range of drugs such as the anti-cancer drug tamoxifen (Nolvadex ® ), to which clinical response varies widely among patients.Identifying determinants and predictors of the variable response or non-response to tamoxifen can facilitate therapeutic dose measurement or even determine the choice of alternative agents (e.g. aromatase inhibitors). Several clinical trials have shown that genetic variants associated with slower metabolism of tamoxifen may lead to lower than expected blood levels of its pharmacologically active metabolites and thus shorter recurrence-free survival. CYP2D6 genotyping can be clinically useful for selecting adjuvant therapy, improving the clinical outcome of tamoxifen and potentially reducing overall costs of treatment. However, CYP2D6 phenotypebased recommendations for tamoxifen have not been developed and guidelines linking the CYP2D6 status to personalized oncologic care do not exist and therefore clinicians' uptake of the testing has remained very low. Large prospective randomized clinical trials are required to assess whether CYP2D6 genotype can robustly predict treatment outcome of tamoxifen and improve overall survival.

show abstract

Section: Clinical Utilitymentioning

confidence: 99%

Does CYP2D6 Genotyping have a Role in Guiding Tamoxifen Therapy?

Mokbel¹,

Mokbel²

2017

Biochem Mol biol J

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Tumor shrinkage and prolonged survival have been observed in the metastatic disease. Nevertheless, disease recurs in approximately 30% and non-response is also observed in about 50% of the patients with metastatic disease [8,9]. …”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Correlation Between Plasma Tamoxifen Concentration and Tumor Response in Patients With Breast Cancer: At Neoadjuvant Treatment With Tamoxifen

Fernandes

Matthes

Bighetti

et al. 2017

Int J Pharm Pharm Sci

View full text Add to dashboard Cite

Objective: to determine a possible correlation between the tumor response in patients suffering from breast cancer, initially treated with tamoxifen, and plasma concentration of this drug.Methods: we studied 27 elderly patients (age range: 62 to 82 y) with advanced breast carcinoma who were treated with a daily dose of 20 mg of oral tamoxifen, for 3 mo. Responders were followed-up for 19 mo, and nonresponders for 21 mo. We measured plasma tamoxifen citrate levels in order to determine their possible correlation with objective remission of the disease.Results: the correlation was found to be significant among responders (37%), whose median plasma tamoxifen level was 187.40ng/ml, when comparing to non-responders, whose median plasma tamoxifen level was 99.52ng/ml. The frequency distribution of patients in both groups with concentration of tamoxifen lower and higher than 182.60ng/ml was significant (fisher's test p-value<0,0011). Conclusion:considering the results herein, we suggest that patients whose plasma tamoxifen levels reach 182.60ng/ml after 3 mo of treatment, with no tumor response, may not benefit from this treatment, and an alternative therapy should be regarded.

show abstract

“…Также тамоксифен показал свою эффективность и у пациенток с метастатической болезнью: наблюдалось уменьшение размеров опухолевых очагов и увеличение продолжительности жизни [5]. Однако, по некоторым данным, у примерно 50% пациенток не наблю-дается объективного ответа на терапию тамоксифеном, а у 30% наблюдается рецидив заболевания [2,5].Существует большое число факторов, которые могут влиять на эффективность тамоксифена, однако одним из основных являются генетические полиморфизмы фермен-тов, участвующих в метаболизме тамоксифена [6,7]. Тамок-сифен -это пролекарство, и его биоактивация происходит под действием ферментов семейства цитохрома Р450, ре-зультатом которой является образование метаболитов, об-ладающих различной активностью и аффинитетом к ER [8,9,10,12].…”

unclassified

“…Существует большое число факторов, которые могут влиять на эффективность тамоксифена, однако одним из основных являются генетические полиморфизмы фермен-тов, участвующих в метаболизме тамоксифена [6,7]. Тамок-сифен -это пролекарство, и его биоактивация происходит под действием ферментов семейства цитохрома Р450, ре-зультатом которой является образование метаболитов, об-ладающих различной активностью и аффинитетом к ER [8,9,10,12].…”

unclassified

Perspectives of pharmacogenetics approach to personalized tamoxifen therapy

et al. 2017

View full text Add to dashboard Cite

ВВЕДЕНИЕПо данным ВОЗ, рак молочной железы, наиболее ча-сто встречающееся онкологическое заболевание среди женщин во всем мире, ежегодно уносит жизни более чем 500 тыс. человек. В 60-70% случаев рак молочной железы является гормонозависимым. Эстрогены усиливают проли-ферацию клеток опухоли молочной железы, поэтому осно-вой терапии является эндокринная терапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы [1,2]. Тамоксифен, селектив-ный модулятор эстрогеновых рецепторов (ER), связывается с ЕR и блокирует регулируемую ER транскрипцию генов, следовательно, подавляет рост опухоли [3]. Тамоксифен является препаратом выбора для пациенток в пременопау-зе с эстрогенпозитивным раком молочной железы, а также применяется для лечения женщин в постменопаузе нарав-не с ингибиторами ароматазы [2,4]. Известно, что 5-летняя адъювантная терапия тамоксифеном уменьшает риск ре-цидива болезни на 39% [1]. Также тамоксифен показал свою эффективность и у пациенток с метастатической болезнью: наблюдалось уменьшение размеров опухолевых очагов и увеличение продолжительности жизни [5]. Однако, по некоторым данным, у примерно 50% пациенток не наблю-дается объективного ответа на терапию тамоксифеном, а у 30% наблюдается рецидив заболевания [2,5].Существует большое число факторов, которые могут влиять на эффективность тамоксифена, однако одним из основных являются генетические полиморфизмы фермен-тов, участвующих в метаболизме тамоксифена [6,7]. Тамок-сифен -это пролекарство, и его биоактивация происходит под действием ферментов семейства цитохрома Р450, ре-зультатом которой является образование метаболитов, об-ладающих различной активностью и аффинитетом к ER [8,9,10,12]. В этом систематическом обзоре мы анализируем информацию, которая имеется на данный момент о влия-нии активности CYP2D6, CYP3A4/5 и CYP2B6 на метаболизм, результаты лечения и побочные эффекты тамоксифена. Тамоксифен, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (ER), в настоящее время применяется для лечения ER(+) рака молочной железы, снижая риск прогрессирования и рецидива болезни. Однако наблюдаются значительные различия в индивидуальном ответе на лечение, что заставляет искать способы и средства персонализированного подбора терапии этим препаратом. Тамоксифен метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450. В результате образуются два наи-более активных метаболита тамоксифена: эндоксифен и 4-гидрокси-тамоксифен, от концентрации которых во многом за-висит эффективность лечения. Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты метаболизма тамоксифена, могут непосред-ственно оказывать влияние на фармакокинетику и фармакодинамику этого препарата, а поэтому фармакогенетический подход способен стать основой для персонализированной терапии рака молочной железы. В этом систематическом об-зоре мы проанализируем информацию, которая имеется на данный момент о потенциале определения CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2B6 для прогнозирования индивидуального ответа на лечение тамоксифеном.КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тамоксифен; CYP2D6; CYP3A4/5; CYP2B6; рак молочной железы; фармакогеномика; фармакогенетика Tamoxifen is t...

show abstract

Individualization of tamoxifen therapy: Much more than just CYP2D6 genotyping

Cited by 101 publications

References 97 publications

Does CYP2D6 Genotyping have a Role in Guiding Tamoxifen Therapy?

Does CYP2D6 Genotyping have a Role in Guiding Tamoxifen Therapy?

Correlation Between Plasma Tamoxifen Concentration and Tumor Response in Patients With Breast Cancer: At Neoadjuvant Treatment With Tamoxifen

Perspectives of pharmacogenetics approach to personalized tamoxifen therapy

Contact Info

Product

Resources

About