Influence of Steroid Hormone Signaling on Life Span Control byCaenorhabditis elegansInsulin-Like Signaling

Abstract

Sterol-sensing nuclear receptors and insulin-like growth factor signaling play evolutionarily conserved roles in the control of aging. In the nematode Caenorhabditis elegans, bile acid-like steroid hormones known as dafachronic acids (DAs) influence longevity by binding to and regulating the activity of the conserved nuclear receptor DAF-12, and the insulin receptor (InsR) ortholog DAF-2 controls life span by inhibiting the FoxO transcription factor DAF-16. How the DA/DAF-12 pathway interacts with DAF-2/InsR signaling to control life span is poorly understood. Here we specifically investigated the roles of liganded and unliganded DAF-12 in life span control in the context of reduced DAF-2/InsR signaling. In animals with reduced daf-2/InsR activity, mutations that either reduce DA biosynthesis or fully abrogate DAF-12 activity shorten life span, suggesting that liganded DAF-12 promotes longevity. In animals with reduced DAF-2/InsR activity induced by daf-2/InsR RNAi, both liganded and unliganded DAF-12 promote longevity. However, in daf-2/InsR mutants, liganded and unliganded DAF-12 act in opposition to control life span. Thus, multiple DAF-12 activities influence life span in distinct ways in contexts of reduced DAF-2/InsR signaling. Our findings establish new roles for a conserved steroid signaling pathway in life span control and elucidate interactions among DA biosynthetic pathways, DAF-12, and DAF-2/InsR signaling in aging.

Dauer Formation and Ageing

“…Others have found that longevity of Class I daf -2 mutants is suppressed when DA biosynthesis is compromised or when DAF-12 activity is completely abolished, suggesting that liganded DAF-12 promotes longevity [ 118 ]. If daf -2 activity is reduced using RNAi, which results in a milder reduction in function, both liganded and unliganded DAF-12 promote longevity.…”

Caenorhabditis elegans as a research tool to study mitochondrial diseases associated with defects in tRNA modification

“…DAF-12 es necesario para revelar el fenotipo de DAF-9, ya que DAF-9 actúa aguas arriba de DAF-12 en la ruta de señalización (Jia et al 2002). Se ha propuesto que DAF-9 sintetiza un ligando de DAF-12, un tipo de ácido dafacrónico, que favorece la actividad señalizadora de longevidad de DAF-12 y que inhibe la función inductora del estado dauer de DAF-12 (Jia et al 2002;Dumas et al 2013). DAF-9, DAF-12 y DAF-16 parecen formar un circuito complejo de regulación mutua y, además, DAF-12 puede provocar longevidad de manera independiente de DAF-16.…”

“…Condiciones desfavorables impiden la síntesis del ácido dafacrónico y permiten que DAF-12 se una a un co-represor requerido para la formación de dauer. De esta manera, tanto DAF-9 como DAF-12 están directamente conectados con diversos procesos metabólicos y participan en la señalización de respuestas tan dispares como el crecimiento reproductivo, la inducción del estado dauer y la longevidad según su estado de activación (Dumas et al 2013). …”

“…Dos de los componentes clave de esta vía son DAF-9 y DAF-12, ambos requeridos para la localización nuclear de DAF-16, aunque sus funciones pueden estar separadas, ya que DAF-12 puede actuar independientemente de DAF-16, sugiriendo que puede activar algunos de los genes diana de DAF-16. Además, se debe tener en cuenta que DAF-9 y DAF-12 son capaces de inducir otros procesos metabólicos además de la longevidad, como son la entrada en el estado dauer o la inducción del ciclo reproductivo (Dumas et al 2013;Wang et al 2015) En este trabajo, se han silenciado kri-1, daf-9 y daf-12 en la cepa salvaje y mutante mtcu-2;mttu-1 para estudiar la relación de la longevidad de este doble mutante con tales vías.…”

“…En un gran número de ocasiones, aunque no siempre, todas estas rutas confluyen en el factor de transcripción DAF-16, cuya translocación al núcleo regula un gran número de genes implicados en el alargamiento de la vida media Mukhopadhyay and Tissenbaum 2006;Yen et al 2011;Lapierre and Hansen 2012). Esta translocación depende de su estado de fosforilación, mediado por quinasas de diferentes rutas de señalización y de una interacción, aún por determinar con exactitud, con receptores nucleares como DAF-12 (Jia et al 2002;Yen et al 2011;Dumas et al 2013). Además, existen otras proteínas, como KRI-1, que pueden favorecer la activación de DAF-16 aunque se desconoce el mecanismo molecular que utilizan para lograrlo (Berman and Kenyon 2006).…”