Inhibition of Ras Signaling by Blocking Ras–Effector Interactions with Cyclic Peptides

Abstract

Ras genes are frequently activated in human cancers, but the mutant Ras proteins remain largely "undruggable" by the conventional small-molecule approach due to absence of any obvious binding pockets on their surfaces. By screening a combinatorial peptide library followed by structure-activity relationship analysis, we discovered a family of cyclic peptides possessing both Ras-binding and cell-penetrating properties. These cell-permeable cyclic peptides inhibited Ras signaling by binding to Ras-GTP and blocking its interaction with downstream proteins and induced apoptosis of cancer cells. Our results demonstrate the feasibility of developing cyclic

Protease-Resistant and Cell-Permeable Double-Stapled Peptides Targeting the Rab8a GTPase

“…15,16 Recent examples demonstrate the potential of macrocyclic peptides as inhibitors of small GTPase PPIs. [17][18][19][20][21] In this context, we reported hydrocarbon stapled peptides as the first direct modulators of a Rab GTPase in its activated GppNHp-bound form. 4,14 The peptide StRIP3 represents the best-characterized derivative, which binds Rab8a(GppNHp) with moderate affinity and is able to inhibit a Rab8a PPI in vitro.…”

Latest Advances Towards Ras Inhibition: A Medicinal Chemistry Perspective

“…[31,32] Building on their previous work showing that cyclic peptides could efficiently disrupt the interaction between Ras and its effectors, [32] Upadhyaya et al recently reported improved constructs possessing high cell permeability. [31,32] Building on their previous work showing that cyclic peptides could efficiently disrupt the interaction between Ras and its effectors, [32] Upadhyaya et al recently reported improved constructs possessing high cell permeability.…”

Fortschritte bei der Ras‐Inhibition aus medizinisch‐chemischer Perspektive

“…[31,32] Aufbauend auf ihren früheren Arbeiten, in denen sie das effiziente Aufbrechen von Wechselwirkungen zwischen Ras und seinen Effektoren mithilfe kleiner Peptide demonstriert hatten, [32] berichteten Upadhyaya et al kürzlich über verbesserte Konstrukte mit hoher Zellgängigkeit. [31,32] Aufbauend auf ihren früheren Arbeiten, in denen sie das effiziente Aufbrechen von Wechselwirkungen zwischen Ras und seinen Effektoren mithilfe kleiner Peptide demonstriert hatten, [32] berichteten Upadhyaya et al kürzlich über verbesserte Konstrukte mit hoher Zellgängigkeit.…”

“…[31] Die erste ist ein Te il der Switch-Region Iu nd beinhaltet die Reste Asp33, Glu37 und Ser39; sie entspricht der Hauptbindungsstelle von 31MEW44 mit GemäßNMRspektroskopischen Studien stçrt Cyclorasin 9A5 zwei Gruppen geclusterter Reste.…”

“…Das aktuelle Repertoire an Ras-Inhibitoren besteht zwar hauptsächlich aus niedermolekularen Verbindungen, es wurden aber auch beachtliche Wirkungen mit kleinen Peptiden erzielt. [31,32] Aufbauend auf ihren früheren Arbeiten, in denen sie das effiziente Aufbrechen von Wechselwirkungen zwischen Ras und seinen Effektoren mithilfe kleiner Peptide demonstriert hatten, [32] berichteten Upadhyaya et al kürzlich über verbesserte Konstrukte mit hoher Zellgängigkeit. [31] Einer dieser Inhibitoren, Cyclorasin 9A5 (Abbildung 5), zeigte nicht nur eine erhçhte Affinitätf ürK -Ras G12V (IC 50 = 0.12 mm), sondern auch eine moderate antiproliferative Aktivität( LD 50 % 3 mm gegen die H1299-Zelllinie).…”