Inhibition of Sialidase

Der Entwurf neuer Wirkstoffe berücksichtigt Kriterien der molekularen Ähnlichkeit. Jede Optimierung einer durch Zufall gefundenen oder gezielt hergestellten Leitstruktur und jedes strukturbasierte oder computergestützte Design neuer Analoga geht von Ähnlichkeitsbetrachtungen der Wirkstoffe bzw. ihrer Komplementarität zu einer Bindestelle aus. Oft dienen natürliche Liganden als Vorbild für die Entwicklung eines Wirkstoffs; in günstigen Fällen stehen die 3D‐Strukturen des biologischen Targets und seiner Liganden‐Komplexe zur Verfügung. Arbeitshypothesen zum Einfluß struktureller Änderungen auf die biologische Aktivität bestimmen den Gang der chemischen Synthesen. Das rationale Design von Wirkstoffen wird an Hand von drei aktuellen Beispielen der industriellen Arzneimittelforschung vorgestellt. Neben der Optimierung der strukturbasiert entwickelten Wirkstoffe wird insbesondere auch die Problematik der Erzielung einer ausreichenden Bioverfügbarkeit behandelt.

show abstract

Analysis of inhibitor binding in influenza virus neuraminidase

Smith¹

2001

Protein Science

104

View full text Add to dashboard Cite

Abstract2,3-didehydro-2-deoxy-N-acetylneuraminic acid (DANA) is a transition state analog inhibitor of influenza virus neuraminidase (NA). Replacement of the hydroxyl at the C 9 position in DANA and 4-amino-DANA with an amine group, with the intention of taking advantage of an increased electrostatic interaction with a conserved acidic group in the active site to improve inhibitor binding, significantly reduces the inhibitor activity of both compounds. The three-dimensional X-ray structure of the complexes of these ligands and NA was obtained to 1.4 Å resolution and showed that both ligands bind isosterically to DANA. Analysis of the geometry of the ammonium at the C 4 position indicates that Glu119 may be neutral when these ligands bind. A computational analysis of the binding energies indicates that the substitution is successful in increasing the energy of interaction; however, the gains that are made are not sufficient to overcome the energy that is required to desolvate that part of the ligand that comes in contact with the protein.

show abstract

Inhibition of Sialidase

Cited by 3 publications

References 50 publications

Chemoinformatics and the Quest for Leads in Drug Discovery

Chemoinformatics and the Quest for Leads in Drug Discovery

Molekulare Ähnlichkeit. 2. Strukturbasierter Entwurf von Wirkstoffen

Analysis of inhibitor binding in influenza virus neuraminidase

Contact Info

Product

Resources

About