Inhibitor selectivity in the clinical application of dipeptidyl peptidase-4 inhibition

Abstract

DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) degrades the incretin hormones GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and GIP (gastric inhibitory polypeptide), decreasing their stimulatory effects on beta-cell insulin secretion. In patients with Type 2 diabetes, meal-related GLP-1 secretion is reduced. DPP-4 inhibitors (alogliptin, saxagliptin, sitagliptin and vildagliptin) correct the GLP-1 deficiency by blocking this degradation, prolonging the incretin effect and enhancing glucose homoeostasis. DPP-4 is a member of a family of ubiquitous atypical serine proteases with many physiological functions beyond incretin degradation, including effects on the endocrine and immune systems. The role of DPP-4 on the immune system relates to its extra-enzymatic activities. The intracytosolic enzymes DPP-8 and DPP-9 are recently discovered DPP-4 family members. Although specific functions of DPP-8 and DPP-9 are unclear, a potential for adverse effects associated with DPP-8 and DPP-9 inhibition by non-selective DPP inhibitors has been posed based on a single adverse preclinical study. However, the preponderance of data suggests that such DPP-8 and DPP-9 enzyme inhibition is probably without clinical consequence. This review examines the structure and function of the DPP-4 family, associated DPP-4 inhibitor selectivity and the implications of DPP-4 inhibition in the treatment of Type 2 diabetes.

Effects of short-term sitagliptin treatment on immune parameters in healthy individuals, a randomized placebo-controlled study

“…CD26 associates with other membrane proteins on T cells, including the tyrosine phosphatase CD45 and the ectoenzyme adenosine deaminase (ADA), which might be important for the co-stimulatory activity of CD26 [8,11]. However, inhibition of DPP-4 enzymatic activity may not block all these immune activities; the ability of soluble CD26 to bind ADA and enhancement of T cell proliferation can usually occur even when the active site of DPP-4 has been mutated [12,13]. CD26 is also expressed on myeloid cells, and enzymatic inhibition decreased macrophage activation and migration into adipose tissue [14].…”

An Inhibitory Antibody against Dipeptidyl Peptidase IV Improves Glucose Tolerance in Vivo

“…DPP-IV activity is involved in many functions of the metabolic, endocrine, and immune systems and is implicated in regulating cell adhesion, cancer growth, and bone marrow mobilization (44). Its physiological substrates include GIP, GLP-1, substance P, and chemokines SDF1a (stromal cellderived factor 1 a) and SDF1b (45). SDF1 chemokines are chemo-attractants for lymphocytes and monocytes, and regulate T-and B-lymphocyte development as well as mature lymphocyte survival.…”

Potential of pharmacological modulation of level and activity incretins on diabetes mellitus type 2

“…Фермент представляет собой белок из 766 аминокислот и состоит из двух доменов: N-терминального b-пропеллера и C-терминального a/b-гидролазного домена, которые формируют большую полость, содержащую активный сайт связывания. ДПП-4 в организме представлена в виде димеров и тетрамеров и каталитическую активность проявляет только в одной из представленных форме [7,8].…”

“…Активный сайт ДПП-4 образован следующими аминокислотными остатками: триадой Ser 630, Asp 708 и His 740 в гидролазном домене и Gly 205, Gly 206 в b-пропеллере. Два остатка глутаминовой кислоты связываются с субстратом пептида, поэтому только две аминокислоты (Ala и Pro) с короткими боковыми цепочками достигают остатка Ser, что обуславливает субстратную специфичность ДПП-4 [8]. Необходимо отметить, что субстратами фермента помимо инкретинов является большое количество пептидов и гормонов, включая нейропептиды и хемокины [7,8].…”

“…Ферменты данной группы осуществляют различные биологические функции в организме, так белок активации фибробластов выполняет определенную роль при инвазии опухоли и заживлении ран. Доклинические исследования на грызунах и собаках продемонстрировали, что применение неселективного ингибитора ДПП-4, ДПП-8, ДПП-9, треоизолейцил тиазолидина приводит к развитию токсических побочных эффектов, таких как: алопеция, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, спленомегалия, а в высокой дозе к гибели животных [7,8]. В связи с этим высокая селективность ингибирования ДПП-4 является одним из основных требований к ингибиторам фермента, применяемым в клинической практике.…”