Insulin/IGF signaling in Drosophila and other insects: factors that regulate production, release and post-release action of the insulin-like peptides

Abstract

Insulin, insulin-like growth factors (IGFs) and insulin-like peptides (ILPs) are important regulators of metabolism, growth, reproduction and lifespan, and mechanisms of insulin/IGF signaling (IIS) have been well conserved over evolution. In insects, between one and 38 ILPs have been identified in each species. Relatively few insect species have been investigated in depth with respect to ILP functions, and therefore we focus mainly on the well-studied fruitfly Drosophila melanogaster. In Drosophila eight ILPs (DILP1-8), but only two receptors (dInR and Lgr3) are known. DILP2, 3 and 5 are produced by a set of neurosecretory cells (IPCs) in the brain and their biosynthesis and release are controlled by a number of mechanisms differing between larvae and adults. Adult IPCs display cell-autonomous sensing of circulating glucose, coupled to evolutionarily conserved mechanisms for DILP release. The glucose-mediated DILP secretion is modulated by neurotransmitters and neuropeptides, as well as by factors released from the intestine and adipocytes. Larval IPCs, however, are indirectly regulated by glucose-sensing endocrine cells producing adipokinetic hormone, or by circulating factors from the intestine and fat body. Furthermore, IIS is situated within a complex physiological regulatory network that also encompasses the lipophilic hormones, 20-hydroxyecdysone and juvenile hormone. After release from IPCs, the ILP action can be modulated by circulating proteins that act either as protective carriers (binding proteins), or competitive inhibitors. Some of these proteins appear to have additional functions that are independent of ILPs. Taken together, the signaling with multiple ILPs is under complex control, ensuring tightly regulated IIS in the organism.

Torso-Like Is a Component of the Hemolymph and Regulates the Insulin Signaling Pathway in Drosophila

“…Alternatively, Tsl may act to influence the activity of the dILPs, which in turn regulate systemic insulin signalling. There are two main tissues that are known to regulate dILP activity (for a complete review of the regulation of dILP production and secretion see Nassel & Vanden Broeck 2016). One is the fat body, which produces and releases important regulators of dILP secretion in response to intracellular nutrient levels ( Fig.…”

Des insulines pour orchestrer la croissance

“…L'étude des nombreux mutants de la voie du récepteur de l'insuline chez la drosophile a clairement établi l'importance de ce mécanisme hormonal dans le contrôle de la croissance et du métabo-lisme en fonction des conditions environnementales [6]. La notion de contrôle de la taille des organes par des mécanismes intrinsèques provient d'expériences de transplantation de bourgeons de membres entre des espèces de salamandres du genre Ambystoma de différentes tailles [7,8].…”

“…Contrairement aux autres Dilp (Dilp1-7), qui promeuvent la croissance en induisant une signalisation via le récepteur de l'insuline InR, Dilp8 inhibe la croissance via son récepteur Lgr3. Cette signalisation particulière impliquant Lgr3 explique le rôle physiologique très différent de Dilp8 et notamment son implication dans la coordination de la croissance entres organes [6].…”

“…Le dérèglement de la voie Hippo est impliqué dans de nombreux cancers humains [5]. Les co-activateurs transcriptionnels de la voie, Yorkie (Yki) et Scalloped (Sd) 6 , contrôlent directement l'expression de dilp8 en se liant à un élément de réponse à Hippo (HRE) présent dans le promoteur de dilp8 [31]. La validation fonctionnelle de cet élément a été réalisée d'une part in vitro, en démontrant une interaction physique directe, puis in vivo en suivant l'activation transcriptionnelle de dilp8 par Yki/ Sd.…”

“…Ceci démontre un couplage entre la voie de signalisation Hippo/Yki, acteur clé de la croissance autonome des tissus, et l'expression de dilp8 in vivo, et établit l'importance de ce contrôle pour assurer la stabilité développementale et la coordination inter-organes (Figure 3) [31]. 6 Homologue de TEF-1 (transcriptional enhancer factor 1) chez l'homme. récepteurs de type relaxine sont exprimés au sein de l'hypothalamus, suggérant que des relaxines pourraient être sécrétées par les tissus en croissance et informer l'hypothalamus sur leur état de croissance.…”