Integrated Bioinformatic and Targeted Deletion Analyses of the SRS Gene Superfamily Identify SRS29C as a Negative Regulator ofToxoplasmaVirulence

Abstract

The Toxoplasma gondii SRS gene superfamily is structurally related to SRS29B (formerly SAG1), a surface adhesin that binds host cells and stimulates host immunity. Comparative genomic analyses of three Toxoplasma strains identified 182 SRS genes distributed across 14 chromosomes at 57 genomic loci. Eight distinct SRS subfamilies were resolved. A core 69 functional gene orthologs were identified, and strain-specific expansions and pseudogenization were common. Gene expression profiling demonstrated differential expression of SRS genes in a developmental-stage- and strain-specific fashion and identified nine SRS genes as priority targets for gene deletion among the tissue-encysting coccidia. A Δsag1 ∆sag2A mutant was significantly attenuated in murine acute virulence and showed upregulated SRS29C (formerly SRS2) expression. Transgenic overexpression of SRS29C in the virulent RH parent was similarly attenuated. Together, these findings reveal SRS29C to be an important regulator of acute virulence in mice and demonstrate the power of integrated genomic analysis to guide experimental investigations.

Toxoplasma gondii Rhoptry 16 Kinase Promotes Host Resistance to Oral Infection and Intestinal Inflammation Only in the Context of the Dense Granule Protein GRA15

“…For pathogens that spread by achieving chronic infection, it is probably not surprising that Toxoplasma carries within its arsenal of virulence effectors those that quell its own replication or assist host immune defenses. This has been demonstrated for the Toxoplasma serine protease inhibitor TgPI1 (37), the surface proteins SRS9 and SRS29C (38,39), and possibly many others that regulate parasite invasion, replication, and metabolism.…”

Structural and Biochemical Characterization of Plasmodium falciparum 12 (Pf12) Reveals a Unique Interdomain Organization and the Potential for an Antiparallel Arrangement with Pf41

“…Given that s48/45 domains are generally found in tandem repeats of A-type and B-type domains, elucidating the characteristics of the two domains together is important to fully understand this class of proteins. Additionally, based on studies of the homologous SAG1-related sequence (SRS) family from Toxoplasma gondii and related coccidians, the membrane distal domain (domain 1 (D1)) is likely to contain the functionally relevant region with respect to sensing host displayed molecules (23)(24)(25)(26)(27).…”

IIdentificação e caracterização de proteínas de superfície da família SRS do Apicomplexa Neospora caninum

“…A partir destes resultados houve a percepção de que a superfície deste Apicomplexa era consideravelmente mais complexa do que se imaginava (JUNG et al, 2004;WASMUTH et al, 2012). A combinação deste estudo com outras pesquisas de sequências expressas em um banco de dados de Toxoplasma gondii (EST) (KISSINGER et al, 2003), revelou não só a presença de ortólogos SRS em outros gêneros coccidianos, incluindo Neospora e Sarcocystis (HOWE et al, 1998(HOWE et al, , 2008REID et al, 2012;WASMUTH et al, 2012), como também níveis de expressão relativa e distribuição dessas proteínas SRSs entre diferentes formas evolutivas de T. gondii HEHL et al, 2015). (HEHL et al, 2015).…”

“…Essas estratégias são promovidas com intuito de promover a formação de cistos teciduais nos hospedeiros intermediários e consequentemente estabelecer uma infecção latente e persistente que facilite a transmissão ao hospedeiro definitivo (HEHL et al, 2015). Análises tem mostrado que taquizoítas de T. gondii expressam diferencialmente um número de genes SRS , e que esta diferença de expressão tem sido postulada de acordo com a habilidade de seu estágio ao invadir uma ampla variedade de células hospedeiras em relação a outros coccídeos (REID et al, 2012 gondii GT1 e 91 genes com 67 pseudogenes na linhagem T. gondii VEG (REID et al, 2012;WASMUTH et al, 2012;BLAZEJEWSKI et al, 2015). Além disso, foi verificado que um único gene SRS (SRS16 (BSR4)) de N. caninum é expresso em um locus multigênico, ao passo que em T. gondii foram frequentemente encontrados vários (REID et al, 2012;ADOMAKO-ANKOMAH et al, 2014).…”

“…De fato, as proteínas específicas de taquizoítas SRS29B, SRS34A e SRS29C são capazes de estimularem a produção de altos níveis de anticorpos durante a fase aguda da infecção (LEKUTIS et al, 2001;WASMUTH et al, 2012). Análises iniciais com anticorpos monoclonais produzidos contra SRS29B (SAG1) e SRS34A (SAG2) em T. gondii já mostravam que o anticorpo produzido contra SRS29B inibia a adesão dos taquizoítas em cultura de células (GRIMWOOD; SMITH, 1992;MINEO et al, 1993).…”