Integrated Synthesis and Testing of Substituted Xanthine Based DPP4 Inhibitors: Application to Drug Discovery

Abstract

A novel integrated discovery platform has been used to synthesize and biologically assay a series of xanthine-derived dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) antagonists. Design, synthesis, purification, quantitation, dilution, and bioassay have all been fully integrated to allow continuous automated operation. The system has been validated against a set of known DPP4 inhibitors and shown to give excellent correlation between traditional medicinal chemistry generated biological data and platform data. Each iterative loop of synthesis through biological assay took two hours in total, demonstrating rapid iterative structure-activity relationship generation.

From Ligand to Phosphor: Rapid, Machine‐Assisted Synthesis of Substituted Iridium(III) Pyrazolate Complexes with Tuneable Luminescence

“…Furthermore, the incorporation of automated biological assays into the machine-assisted discoveryl oop has now led to ac losed-loop machine platform that is capable of optimising compound potencyt hrough iterative synthesis, characterisation, and screening cycles. [4] Clearly these methods have the potentialt ob ee xtremelyp owerful and greatly assist in the pursuito fn ew or improved material properties. However, there have been few applicationso ft hese techniques in the area of inorganic synthesis including the preparation of metal complexes.…”

Seamless Integration of Dose‐Response Screening and Flow Chemistry: Efficient Generation of Structure–Activity Relationship Data of β‐Secretase (BACE1) Inhibitors

“…As a result, biological data on a new chemical structure is rarely available prior to one week after its synthesis. [2,17,18] Therefore, we first developed a continuous-flow procedure that generates a compound concentration gradient of six orders of magnitude from a single injection followed by incorporation of assay reagents. [2] Thus, there is an imminent unmet need for merging chemical, analytical, and biological procedures into a single continuous process that minimizes spatio-temporal barriers and fosters a cost-efficient lead discovery process.…”

“…For determination of IC 50 values, the compound concentration had to be calibrated for each of the scan positions. [2,18] In these studies chemical synthesis and biological evaluation was coordinated either manually or by using complex and expensive liquid handling robotics. Consequently, the concentration gradient was calibrated with a single reference compound (fluorescein, 10 mm), the concentration of which was indirectly measured by laser-induced fluorescence.…”

Nahtlose Integration von Dosis‐Wirkungs‐basiertem Screening und Flusschemie: effiziente Erzeugung von Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von β‐Sekretase(BACE1)‐Hemmern

“…Die vollständige Automatisierung und Einbindung industrielle Prozesse hat seit jeher zu Produktivitätssteigerung und Kosteneinsparungen geführt. [2,17,18] Im Rahmen dieser Studie wurde daher in einem ersten Schritt ein Flussprozess entwickelt, um aus einer einzigen Injektion eines Wirkstoffkandidaten einen sich über sechs Grçßenordnungen erstreckenden Konzentrationsgradienten der Verbindung herzustellen und diesem Gradienten kontrolliert Assayreagentien zuzuführen. [1] Ein vollständiger SAR-Durchlauf setzt sich aus der organischen Synthese des Wirkstoffs, seiner Aufreinigung sowie dessen Strukturnachweis und biologischer Aktivitätsbestimmung samt Datenauswertung zusammen.…”

“…Ein weit verbreiteter Lçsungansatz für dieses Problem besteht in der Parallelisierung von chemischer Synthese und biologischem Assay, was jedoch aufgrund des Fehlens von Rückkopplungsinformationen in Echtzeit ein eher kostspieliges Konzept darstellt, da eine Vielzahl irrelevanter chemischer Strukturen erzeugt werden. [2,17,18] Im Rahmen dieser Studie wurde daher in einem ersten Schritt ein Flussprozess entwickelt, um aus einer einzigen Injektion eines Wirkstoffkandidaten einen sich über sechs Grçßenordnungen erstreckenden Konzentrationsgradienten der Verbindung herzustellen und diesem Gradienten kontrolliert Assayreagentien zuzuführen. [3] Die hier vorliegende Studie hat daher zum Ziel, einen biologischen Assay zu entwickeln, der direkt in einen fluidischen Prozess eingebunden werden kann, um diesen schließlich nahtlos in ein vollautomatisiertes System zur Synthese, Aufreinigung und Quantifizierung von Wirkstoffen unter Durchflussbedingungen in serieller Abfolge zu integrieren.…”