Investigation of the effect of medium in the preparation of alendronate: till now the best synthesis in the presence of an ionic liquid additive

Abstract

The synthesis of the drug alendronate from γ-aminobutyric acid and phosphorus trichloride/phosphorous acid as the P-reagents is revisited using methanesulfonic acid and sulfolane as solvents and ionic liquids (ILs) as additives according to a novel approach. Besides elaborating efficient synthetic methods with a record yield of up to 80%, the misleading literature data were also clarified. It is a novel trend to use ILs as only catalysts or additives and not as solvents.

Biszfoszfonátok előállításának vizsgálata

“…nem lépett reakcióba egymással szulfolánban, nem volt tapasztalható dronát képzõdés. Ezzel szemben, amikor a foszfor-trikloridot és foszforossavat együttesen használták P-reagensként 2:2 mólarányban, magas 63%-os termeléssel kapták a tiszta pamidronsavat (18). A P-reaktánsok 3:2 (PCl 3 :H 3 PO 3 ) mólarányú alkalmazásakor is jó 57%-os termelést értek el (11. ábra).…”

“…Az optimális mólarány esetén (3 PCl 3 :2 H 3 PO 3 ) közepes, 52%-os termelést értünk el. 18 A szulfolánban végzett kísérletek rávilágítottak, hogy az oldószernek is fontos szerepe van abban, hogy milyen reagensek vesznek részt a dronsavak képzõdésében. 14,18 Két további dronát, a benzidronát (32) és a 3-fenilpropiodronát (33) esetén váratlan eredményeket értünk el MsOH-ban.…”

“…18 A szulfolánban végzett kísérletek rávilágítottak, hogy az oldószernek is fontos szerepe van abban, hogy milyen reagensek vesznek részt a dronsavak képzõdésében. 14,18 Két további dronát, a benzidronát (32) és a 3-fenilpropiodronát (33) esetén váratlan eredményeket értünk el MsOH-ban. A korábbi tapasztalatainkkal ellentétben nem akkor értük el a legmagasabb termelést, amikor egyedül foszfor-trikloridot használtunk reagensként.…”

“…Érdekes módon az IF-okat a dronsav szintézisek során is csak katalitikus mennyiségben szükséges alkalmazni, nagyobb mennyiségben, oldószerként való alkalmazásukkor romlik a termelés, negatív hatással vannak a reakciókra. A pamidronsavat (18) 18,22 Azt feltételezzük, hogy az ionos folyadékok a karbonsav-származékok karbonilcsoportjának az elektrofil karakterét tovább növelik, így segítve azok reakcióját az aktivált P-reaktánsokkal (17. ábra). 18,22 17.…”

“…A pamidronsavat (18) 18,22 Azt feltételezzük, hogy az ionos folyadékok a karbonsav-származékok karbonilcsoportjának az elektrofil karakterét tovább növelik, így segítve azok reakcióját az aktivált P-reaktánsokkal (17. ábra). 18,22 17. Ábra.…”