IQGAP1 and IQGAP2 are Reciprocally Altered in Hepatocellular Carcinoma

Abstract

BackgroundIQGAP1 and IQGAP2 are homologous members of the IQGAP family of scaffold proteins. Accumulating evidence implicates IQGAPs in tumorigenesis. We recently reported that IQGAP2 deficiency leads to the development of hepatocellular carcinoma (HCC) in mice. In the current study we extend these findings, and investigate IQGAP1 and IQGAP2 expression in human HCC.MethodsIQGAP1 and IQGAP2 protein expression was assessed by Western blotting and immunohistochemistry. IQGAP mRNA was measured by quantitative RT-PCR. The methylation status of the Iqgap2 promoter was determined by pyrosequencing of bisulfite-treated genomic DNA.ResultsIQGAP1 and IQGAP2 expression was reciprocally altered in 6/6 liver cancer cell lines. Similarly, immunohistochemical staining of 82 HCC samples showed that IQGAP2 protein expression was reduced in 64/82 (78.0%), while IQGAP1 was present in 69/82 (84.1%). No IQGAP1 staining was detected in 23/28 (82.1%) normal livers, 4/4 (100.0%) hepatic adenomas and 23/23 (100.0%) cirrhosis cases, while IQGAP2 was increased in 22/28 (78.6%), 4/4 (100.0%) and 23/23 (100.0%), respectively. Although the Iqgap2 promoter was not hypermethylated in HCC at any of the 25 CpG sites studied (N = 17), IQGAP2 mRNA levels were significantly lower in HCC specimens (N = 23) than normal livers (N = 6).ConclusionsWe conclude that increased IQGAP1 and/or decreased IQGAP2 contribute to the pathogenesis of human HCC. Furthermore, downregulation of IQGAP2 in HCC occurs independently of hypermethylation of the Iqgap2 promoter. Immunostaining of IQGAP1 and IQGAP2 may aid in the diagnosis of HCC, and their pharmacologic modulation may represent a novel therapeutic strategy for the treatment of liver cancer.

IQGAP scaffold proteins are the multifunctional regulators of cellular signaling and malignant transformation

“…Наиболее частое изменение экспрессии IQGAP1 в злокачественных новообразованиях -гиперэкспрес-сия, которая описана в опухолях печени [34][35][36], щи-товидной железы [37], желудка [38,39], молочной же-лезы [40], кожи [41], кишечника [42], яичников [43], астроцитомы [7] и плоскоклеточного рака области головы и шеи [44]. Согласно данным сервиса cBioPortal частыми типами перестроек гена IQGAP1 в этих опухолях являются амплификации и точечные миссенс-мутации, при этом делеций или мутаций, приводящих к прежде-временному обрыву трансляции, почти не наблюдается [45,46].…”

“…При циррозе печени и гепатоцел-люлярной аденоме (доброкачественной опухоли печени) подобного повышения не происходит [35]. Экзоген-ная экспрессия IQGAP1 в клетках ГК усиливает их агрессивность и стимулирует пролиферацию, в то время как его инактивация оказывает обратный эффект.…”

“…В отличие от IQGAP1, для IQGAP2 описано снижение экспрессии при ГК [14,35,47], карциноме желудка [48] и опухолях предста-тельной железы [49]. Среди генетических нарушений гена IQGAP2 в клетках аденокарциномы предстатель-ной железы преобладают делеции, в то время как в опу-холях желудка чаще наблюдаются точечные миссенс-мутации [45,46].…”

“…Экспрессия IQGAP2 сохраняется при циррозе, а также в клетках аденомы печени, однако значительно снижается в ГК. Такое снижение не связано с эпигенетической регуля-цией промотора гена IQGAP2, так как его гипермети-лирование не наблюдается ни в нормальной, ни в опу-холевой ткани [35]. Вероятно, в патогенезе ГК IQGAP1 и IQGAP2 могут обладать противоположными функ-циями.…”

“…Гепатоцеллюлярная карцинома Повышение Стимуляция пролиферации и миграции, подавле-ние апоптоза [34][35][36]52] Карцинома желудка Повышение Нет данных [38] Опухоли щитовидной железы Повышение Стимуляция пролиферации и миграции, актива-ция эстроген-зависимых генов [37] Плоскоклеточный рак кожи Повышение Стимуляция пролиферации [41] …”