La dyskératose congénitale

Abstract

Le phénotype de la dyskératose congénitale (DC), ou syndrome de Zinsser-Cole-Engman [1], est très variable d'un patient à l'autre et, pour un patient donné, évolutif au cours du temps. La description précise du phénotype a été grandement facilitée par la mise en place en 1995 par l'équipe d'Inderjet Dokal à Londres d'un registre international de la DC [2]. Ce registre associe des données cliniques détaillées et des prélèvements sanguins pour les membres malades ou asymptomatiques de 270 familles.-La forme typique de la DC est caractérisée par des atteintes cutanées, phanériennes et muqueuses : aspect réticulé et hyperpigmentation (mélanodermie) de la peau associé à des zones d'atrophie, dystrophie des ongles (présence de stries, de déformations, réduction de taille voire absence totale des ongles) et leucoplasies des muqueuses, en particulier au niveau de la cavité buccale [3][4][5][6]. Les signes cutanés apparaissent en général avant l'âge de 10 ans. -Les patients peuvent aussi développer un retard statural, une perte précoce de cheveux ou l'apparition prématurée de cheveux blancs, un larmoiement anormal (épiphora), des anomalies dentaires, une ostéoporose précoce, une cirrhose du foie, des sténoses de l'oesophage, des atteintes neurologiques (retard de déve-loppement, microcéphalie, atteinte cérébelleuse), une fibrose pulmonaire et un déficit immunitaire global [3,6] (Tableau I).-Au moins 80 % des patients développeront une pancytopénie secondaire à une aplasie médullaire. Cette aplasie médullaire apparaît le plus souvent lors de la seconde décade de la vie. -Enfin, près de 10 % des patients seront atteints de cancers -principalement cancers de la peau, des muqueuses, de l'oesophage -ou d'hémopathies malignes, leucémies ou lymphomes. > La dyskératose congénitale (DC), ou syndrome de Zinsser-Cole-Engman, est une maladie héré-ditaire, trop souvent létale, décrite pour la première fois sur le plan dermatologique par Zinsser en 1906. Il s'agit d'une maladie très polymorphe sur le plan clinique, variable dans son mode de transmission et dont certains symptômes cliniques apparaissent tardivement, rendant son diagnostic clinique difficile. À cette hétérogé-néité clinique est associée une hétérogénéité génétique : on sait que plusieurs gènes, quatre étant identifiés à ce jour, sont impliqués ; néan-moins, pour la majorité des patients, le gène en cause n'est pas connu. Le point remarquable est que les quatre gènes connus (DKC1, hTERC, hTERT et NOP10) codent des composants de la télomérase tous impliqués dans le maintien de la longueur des télomères, faisant de la DC un modèle clinique unique pour la compréhension du rôle et de l'importance de la télomérase et des télomères. En outre, les protéines codées par les gènes DKC1 et NOP10 sont également des composants des particules dites H/ACA impliquées dans la synthèse des ribosomes et des ARN messagers matures. Des altérations de ces deux processus pourraient contribuer aux symptômes des patients atteints de DC due à des mutations de DKC1 ou NOP10. <

Transcriptome-wide Mapping Reveals Widespread Dynamic-Regulated Pseudouridylation of ncRNA and mRNA

“…Dyskeratosis congenita can also be caused by mutations in the ncRNA telomerase component, TERC (Hoareau-Aveilla et al, 2008; Trahan and Dragon, 2009). TERC is bound and stabilized by DKC1, but is destabilized in dyskeratosis congenita (Ashbridge et al, 2009).…”

“…Alteration of bacterial rRNA pseudouridylation affects antibiotic sensitivity (Toh and Mankin, 2008), ablation of rRNA pseudouridylation by CBF5 deletion in S. cerevisae is lethal (Jiang et al, 1993; Zebarjadian et al, 1999), and defects in DKC1/Dyskerin, the mammalian CBF5 ortholog, cause dyskeratosis congenita (Heiss et al, 1998), a disorder characterized by failure of ribosome biogenesis and an increased risk of cancer (Hoareau-Aveilla et al, 2008). Furthermore, deletion of S. cerevisiae PUS1 results in growth defects, and mutation of human PUS1 leads to mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia (Fujiwara and Harigae, 2013).…”

Nucleic Acid Modifications in Regulation of Gene Expression

“…Pseudouridine is the most abundant post-transcription modification in the RNA realm (Charette and Gray, 2000a; Ge and Yu, 2013). It is well known that pseudouridylation is catalyzed by pseudouridine synthases, and that this modification plays critical roles in ribosomal RNA and non-coding RNA (ncRNA) with the defect of pseudouridylation leading to noticeable phenotypes (Fujiwara and Harigae, 2013; Heiss et al, 1998; Hoareau-Aveilla et al, 2008; Jiang et al, 1993; Toh and Mankin, 2008; Zebarjadian et al, 1999). However, the prevalence and distribution of this abundant modification in mRNA has only recently been revealed with the transcriptome-wide distribution of pseudouridines uncovered by employing a selective chemical-labelling approach coupled with high-throughput sequencing (Carlile et al, 2014; Li et al, 2015; Schwartz et al, 2014a).…”

A pseudouridylation switch in rRNA is implicated in ribosome function during the life cycle of Trypanosoma brucei

“…H/ACA snoRNAs are present in eukaryotes, but not in bacteria, and mostly guide modifications on rRNA 9 . In yeast, the pseudouridine synthase CBF5 of the H/ACA snoRNPs is essential for growth 10 and mutations of this enzyme in humans causes diseases including cancer 11 . Although individual Ψs may have a minor effect on the function of the RNA, a combination of Ψs present in certain domains affect ribosome processing and translation fidelity 12 13 .…”