La génétique des paragangliomes et des phéochromocytomes

Abstract

> Les paragangliomes et les phéochromocytomes sont des tumeurs rares qui se développent aux dépens des ganglions sympathiques et parasympathiques, ainsi que de la médullosurrénale. La génétique des phéochromocytomes et des paragangliomes a fait des progrès considérables au cours des dix dernières années. Dix gènes de prédisposition (VHL, RET, NF1, SDHA, B, C et D, SDHAF2, TMEM127 et finalement MAX) ont été identifiés, expliquant plus d'un tiers des cas (avec une histoire familiale, mais aussi de pré-sentation apparemment sporadique). Les études transcriptomiques ont par ailleurs conduit à l'identification de mutations somatiques des gènes RET et VHL dans les tumeurs d'environ 15 % des patients atteints d'une forme sporadique de la maladie, apportant ainsi une explication moléculaire dans près de la moitié des cas. Ces découvertes ont conduit à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de tumorigenèse des phéochromocytomes et des paragangliomes. Il a été montré que le statut génétique des tumeurs était associé à une signature moléculaire particulière, telle que la pseudohypoxie ou l'activation des voies des MAPK ou de mTOR. Ces connaissances ont eu un impact majeur sur le conseil génétique des patients et de leurs familles et permettront à l'avenir une prise en charge médicale, clinique et thérapeutique personnalisée des patients atteints. < et jugulaire), le cou (glomus carotidien et vagal), la médullosurrénale et les ganglions sympathiques thoraco-abdominaux-pelviens. Ces tumeurs peuvent sécréter des catécholamines ; on parle de phéo-chromocytome (PCC) si leur localisation est médullosurrénalienne, ou de PGL fonctionnel si leur localisation est extrasurrénalienne. Elles constituent alors une cause classique de forme secondaire et grave d'hypertension artérielle. Leur prévalence est évaluée à environ 0,1 % des patients hypertendus et 4 % des patients présentant une masse surrénalienne découverte de façon fortuite. Les PGL/ PCC sont des tumeurs très vascularisées, le plus souvent bénignes. Cependant, elles sont malignes dans environ 15 % des cas et, en absence de critère histologique fiable, ce diagnostic de malignité des PGL/PCC repose sur l'apparition d'une métastase à distance d'un site paraganglionnaire (ganglions, os, foie, poumons, etc.). La seule approche thérapeutique efficace est l'ablation chirurgicale de la tumeur, qui peut être à l'origine de nombreuses complications, notamment du fait de la sécrétion hormonale et de l'importante vascularisation de ces tumeurs. Les PGL/PCC posent donc de difficiles problèmes de diagnostic, de pronostic, de traitement et de surveillance à long terme [1]. Au cours des dix dernières années, nous avons assisté à une progression spectaculaire des connaissances sur la génétique des PGL/PCC. On a longtemps considéré que seules 10 % de ces tumeurs étaient génétiquement déterminées, causées par des mutations constitutionnelles des gènes NF1 (neurofibromin) [2] Les paragangliomes (PGL) sont des tumeurs neuroendocrines rares qui se développent aux dépens du tissu...

Molecular markers of paragangliomas/pheochromocytomas

“…In the normal state these genes participate in the response to hypoxia; however, mutations impair the regulation of this response, leading to the activation of effector molecules in the absence of hypoxia. Group I tumors exhibit an increased rate of angiogenesis and elevated expression of VEGF and its receptors [17, 18]. Notably, these elevated expression levels have been observed in both benign and malignant paragangliomas [17].…”

“…Group I tumors exhibit an increased rate of angiogenesis and elevated expression of VEGF and its receptors [17, 18]. Notably, these elevated expression levels have been observed in both benign and malignant paragangliomas [17]. In comparison, Group II tumors include those with mutations leading to the abnormal activation of various signaling pathways associated with kinase-like proteins; for example, PI3Kinase/AKT and mTOR [17] (Figure 2).…”

Universal Genetic Screening Uncovers a Novel Presentation of an SDHAF2 Mutation

“…However, in the past decade, a number of epidemiological studies have revealed that indeed 30%-60% of these tumors have a genetic predisposition, and as a result, the rule of 10s for genetic susceptibility has been abolished (3)(4)(5). Presently there are 18 susceptibility genes known to be associated with PC and PGL: VHL, RET, NF1, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, MAX, TMEM127, HIF2A (5), FH (6), HRAS (7), PHD1 (7), PHD2 (7), KIF1 (7), IDH1 (8), and BAP1 (9). It is possible to test for 9 of these 18 known susceptibility genes in clinical practice using nextgeneration sequencing (NGS) (10).…”

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

“…Chez ces patients, le risque de développer une GIST au cours de la vie est d'environ 7 %, et les tumeurs sont souvent multiples et le gène KIT n'est pas muté [9]. Il existe d'autres prédispositions génétiques, plus rares, telles que la triade de Carney qui associe GIST, ganglioneurome 5 [43] et chondrome pulmonaire, et le syndrome de Stratikis-Carney dans lequel des mutations germinales de SDHB (succinate dehydrogenase complex, subunit B) ont été détectées [10]. Enfin, il existe des formes familiales avec des mutations de KIT ou de PDGFRA [11] (voir plus loin).…”

“…Celui-ci est issu de la migration des cellules de la crête neurale et constitue le système nerveux sympathique et parasympathique. (reproduit de [43]). …”