> La sphingosine 1-phosphate (S1P) est un lipide régulant des fonctions biologiques variées et essentielles via son interaction avec des récep-teurs couplés aux protéines G (RCPG) connus comme les récepteurs de S1P. Cinq récepteurs distincts (S1P1-5) ont été caractérisés et pré-sentent des profils d'expression cellulaire diffé-rents et des modes d'action parfois antagonistes en réponse à la S1P. Dans cette revue, nous faisons le point sur notre compréhension de la biologie de ces récepteurs de la S1P et de leurs rôles physiologiques et physiopathologiques, dans les systèmes cardiovasculaire, immunitaire et nerveux central. <
Les récepteurs de la sphingosine 1-phosphate et leur régulationDepuis que la S1P a été décrite comme le ligand du récepteur orphelin EDG-1 (endothelial differentiation gene-1) [2], il est devenu clair que la majorité de ses effets biologiques s'exercent via l'occupation de ce récepteur, qui correspond à S1P 1 . D'autres récepteurs ayant une forte affinité pour la S1P (Kd allant de 2 à 63 nM) ont été caractérisés depuis (Tableau I). Ces récepteurs sont exprimés de façon différen-tielle d'un type cellulaire à l'autre, oeuvrant en synergie ou en antagonisme, et l'effet biologique observé en réponse à la S1P représente au final la somme de toutes leurs actions. Lorsque la S1P se lie à l'un de ses récepteurs, ce dernier interagit avec une protéine G hétérotrimérique se dissociant en sous-unités -GTP (guanosine triphosphate) et , capables d'activer différents effecteurs cellulaires (➜) (Figure 2). Dans les instants qui suivent l'activation des RCPG (récepteurs couplés aux protéines G), ceux-ci sont phosphorylés conduisant à leur découplage fonctionnel, puis leur recyclage vers la membrane plasmique. Ce mécanisme classique a été bien étudié pour le récepteur S1P 1 , rapidement recyclé après son interaction avec la S1P. À l'inverse, l'antagoniste fonctionnel FTY720, une fois phosphorylé, induit l'internalisation du S1P 1 suivie de sa dégradation. Cette divergence serait la conséquence d'une ubiquitination différente de S1P 1 : polyubiquitination dans le cas du FTY720 phosphorylé conduisant à sa dégradation, et monoubiquitination en réponse à son agoniste naturel, la S1P.
Le métabolisme de la sphingosine 1-phosphateLa sphingosine 1-phosphate (S1P), un phospholipide cousin de l'acide lysophosphatidique (LPA) [1], provient de la phosphorylation de la sphingosine par la sphingosine kinase, dont deux isoformes (SphK1 et SphK2) ont été décrites. La S1P, initialement considérée comme agissant comme second messager intracellulaire, semble exercer la plupart de ses effets biologiques via des récepteurs membranaires spécifiques et induire des effets paracrines ou autocrines (Figure 1). La S1P est présente en quantité importante dans le plasma (où sa concentration peut atteindre 1 μM) où elle est liée à plus de 90 % aux lipoprotéines de haute densité (high density lipoprotein ou HDL) et à l'albumine, et minoritairement aux lipoprotéines de basse densité (low density lipoprotein ou LDL) et de très basse den...