In beinahe allen Zervixkarzinomen kann einer der 18 onkogenen Typen der humanen Papillomviren (HPV) nachgewiesen werden. Es wird geschätzt, dass sich 80% aller Frauen im Laufe ihres Lebens mit diesen Viren infizieren, wobei die Prävalenz mit zunehmendem Alter abnimmt. Das Risiko, eine Krebsvorstufe zu entwickeln, hängt ab vom HPV-Typ, von der Dauer der Infektion und von der Viruslast. Aufgrund der hohen Prävalenz der HPV-Infektion ist ein HPV-Screening bei jungen Frauen sinnlos. Bei älteren Frauen ist der HPV-Test dann sinnvoll, wenn aufgrund seines hohen negativen Voraussagewertes das Screening-Intervall bei den HPV-negativen Frauen mit normaler Zytologie auf 3–5 Jahre verlängert wird. Der HPV-Test ist in der Triage grenzwertiger Zytologien (ASC-US) anerkannt, wenn keine unmittelbare Kolposkopie durchgeführt wird und als Konsequenz des Tests die HPV-negativen Patientinnen erst in 12 Monaten nachkontrolliert werden. Bei einem negativen HPV-Test mit normaler Zytologie 6 Monate nach Konisation kann aufgrund des hohen negativen Voraussagewertes die nächste Kontrolle erst in 12 Monaten erfolgen. Bei atypischen glandulären Zellen im Krebsabstrich (AGC-NOS) kann der HPV-Test die Patientinnen identifizieren, welche aggressiv abgeklärt werden sollten. Immunsupprimierten Patientinnen mit persistierend suspekter Zytologie kann bei nichtonkogenem HPV-Infekt und unauffälliger Kolposkopie die Konisation erspart werden.