Lasmiditan Nanoemulsion Based in Situ Gel Intranasal Dosage Form: Formulation, Characterization and in Vivo Study

Abstract

This study aimed to formulate lasmiditan (LAS) as a nanoemulsion in situ gel (NEIG) by utilising nanotechnology in order to escape the problems associated with the poor oral bioavailability of the drug. A study regarding the LAS solubility in different oils, surfactants and co-surfactants, was determined. Different nanoemulsion (NE) formulations were prepared depending on the pseudo-ternary phase diagrams, which were first constructed. Visual characterization, thermodynamic stability study and droplet size were determined for the prepared NEs. Muco-ciliary clearance can be overcome with the in situ gelling agent carbopol 934, a pH-sensitive polymer that was selected to increase the residence time on the nasal mucosa. The gel strength, pH, gelation time and viscosity were predicted for the prepared NEIG. In vitro release and ex vivo nasal permeation were measured for both NE and NEIG formulations. Formula coded-15 (F15) with a droplet size of 58.4 nm provided a maximum in vitro as well as ex vivo permeation to be considered as a selected one, to which 0.5% carbopol 934 was added for the preparation of NEIG2 that exerts comparable release and permeation values as F15 with more residence time in order to overcome the normal nasal physiological clearance. Finally, LAS as NEIG2 was subjected to an in vivo study as a promising intranasal novel formula that exerts rapid onset of action (Tmax 0.75 hours) accompanied by higher bioavailability (2.5 folds) and tissue permeation (4 folds) relative to the oral dosage form (8% aqueous LAS suspension) was considered. RezumatStudiul a avut ca scop formularea lasmiditanului (LAS) sub forma unui gel de tip nanoemulsie in situ (NEIG) prin utilizarea nanotehnologiei, pentru a evita problemele asociate cu biodisponibilitatea orală scăzută a substanței. S-au preparat diferite nanoemulsii (NE) în funcție de diagramele de fază pseudoternare. Caracterizarea vizuală, studiul stabilității termodinamice și dimensiunea picăturilor au fost determinate pentru NE-urile preparate. Clearance-ul mucociliar poate fi redus cu ajutorul agentului de gelificare in situ carbopol 934, un polimer sensibil la pH care a fost selectat pentru a crește timpul de rezidență pe mucoasa nazală. Rezistența gelului, pH-ul, timpul de gelifiere și vâscozitatea au fost estimate pentru NEIG preparate. Cedarea in vitro și permeabilitatea nazală ex vivo au fost măsurate pentru ambele formulări NE și NEIG. Formula F15, cu o dimensiune a picăturilor de 58,4 nm, a prezentat o permeabilitate maximă in vitro, precum și ex vivo; la aceasta s-a adăugat 0,5% carbopol 934, rezultând NEIG2, care prezintă valori de cedare și permeabilitate comparabile cu F15, cu un timp de rezidență mai mare, ce depășește clearance-ul fiziologic nazal normal. În cele din urmă, LAS sub formă de NEIG2 a fost supus unui studiu in vivo, fiind considerat o formulă nouă intranazală promițătoare, care exercită un debut rapid al acțiunii (Tmax de 0,75 ore) însoțit de o biodisponibilitate mai mare (de 2,5 ori) și o permeabilitate tisulară (de 4 ori) în compa...