Lithium Diisopropylamide-Mediated Ortholithiation of 2-Fluoropyridines: Rates, Mechanisms, and the Role of Autocatalysis

Abstract

Lithium diisopropylamide (LDA)-mediated ortholithiations of 2–fluoropyridine and 2,6–difluoropyridine in tetrahydrofuran at −78 °C were studied using a combination of IR and NMR spectroscopic and computational methods. Rate studies show that a substrate-assisted deaggregation of LDA dimer occurs parallel to an unprecedented tetramer-based pathway. Standard and competitive isotope effects confirm post-rate-limiting proton transfer. Autocatalysis stems from ArLicatalyzed deaggregation of LDA proceeding via 2:2 LDA–ArLi mixed tetramers. A hypersensitivity of the ortholithiation rates to traces of LiCl derives from LiClcatalyzed LDA dimer–monomer exchange and a subsequent monomer-based ortholithiation. Fleeting 2:2 LDA–LiCl mixed tetramers are suggested to be key intermediates. The mechanisms of both the uncatalyzed and catalyzed deaggregations are discussed. A general mechanistic paradigm is delineated to explain a number of seemingly disparate LDA-mediated reactions, all of which occur in tetrahydrofuran at −78 °C.

Methode der kontinuierlichen Variation: Verwendung von Job‐Plots zur Untersuchung molekularer Assoziationen in der metallorganischen Chemie

“…[31,32] Unglücklicherweise gilt Gleichung (8) nur im Rahmen der Einschränkung, dass sich A m B n nicht merklich bildet, was am wahrscheinlichsten für eine Kinetik mit stationärem Zustand vorzufinden ist. Die allgemeine Darstellung der Bildung eines beliebigen A m B n -Komplexes ist in Gleichung (7) veranschaulicht.…”

“…Ein täuschend einfacher Ausdruck wird durch Gleichung (8) beschrieben. [31,32] Unglücklicherweise gilt Gleichung (8) nur im Rahmen der Einschränkung, dass sich A m B n nicht merklich bildet, was am wahrscheinlichsten für eine Kinetik mit stationärem Zustand vorzufinden ist. [32] Die Schwierigkeit mit Gleichung (8) rührt daher, dass eine Anreicherung von A m B n zur Folge hat, dass die Konzentrationen von A und B nicht mehr bekannt sind.…”

“…[31,32] Unglücklicherweise gilt Gleichung (8) nur im Rahmen der Einschränkung, dass sich A m B n nicht merklich bildet, was am wahrscheinlichsten für eine Kinetik mit stationärem Zustand vorzufinden ist. [32] Die Schwierigkeit mit Gleichung (8) rührt daher, dass eine Anreicherung von A m B n zur Folge hat, dass die Konzentrationen von A und B nicht mehr bekannt sind. Nichtsdestotrotz wird Gleichung (8) einen zuverlässigen Angleich hervorbringen, sofern das Gleichgewicht nicht deutlich vom statistischen Gleichgewicht abweicht -und vorausgesetzt, dass kein Interesse an der Gewinnung des Wertes für K eq besteht.…”

“…[61] Dementsprechend liefern Job-Plots, in denen die gemessene physikalische Eigenschaft P eine Observable der Geschwindigkeit ist (Anfangsgeschwindigkeiten oder beobachtete Geschwindigkeitskonstanten), relative Stçchiometrien der geschwindigkeitsbestimmenden Übergangsstrukturen. [10,26,32,62,65] Die einzigen Chemiker, die Job-Plots in vollem Umfang als kinetische Werkzeuge nutzen, sind Bioanorganiker, die an der Modellierung metallkatalysierter Hydrolysen interessiert sind. [63,64] Wir hatten mehrere Gelegenheiten, die MCV zur Untersuchung der Autokatalyse in Reaktionen von Lithiumdiiso-propylamid (LDA) einzusetzen [Gl.…”

“…(43)]. [32] Die Autokatalyse wurde auf eine geschwindigkeitsbestimmende Kondensation von LDA mit der resultierenden Aryllithiumverbindung in einer 2:2-Stçchiometrie zurückgeführt. Der sich daraus ergebende Job-Plot wies eine charakteristische Glockenform ähnlich der in Abbildung 4 gezeigten auf (abgeschrägt durch den Grundumsatz des unkatalysierten Reaktionswegs).…”