Live and let die: manipulation of host hepatocytes by exoerythrocytic Plasmodium parasites

Abstract

The generation of rodent Plasmodium strains expressing fluorescent proteins in all life cycle stages has had a big impact on malaria research. With this tool in hand, for the first time it was possible to follow in real time by in vivo microscopy the infection route of Plasmodium sporozoites transmitted to the mammalian host by Anopheles mosquitoes. Recently, this work has been extended to the analysis of both hepatocyte infection by Plasmodium sporozoites, as well as liver merozoite transport into blood vessels. The stunning results of these studies have considerably changed our understanding of hepatocyte invasion and parasite liberation. Here, we describe the most important findings of the last years and in addition, we elaborate on the molecular events during the intracellular development of Plasmodium exoerythrocytic forms that give rise to erythrocyte infecting merozoites.

Pathogenic mechanisms in Plasmodium falciparum malaria

“…Los esporozoítos inoculados en la dermis permanecen en ella entre tres y cuatro horas, tiempo durante el cual migran a través de las células; algunos de ellos son destruidos, otros se movilizan por los ganglios linfáticos donde podrían iniciar una respuesta inmunológica adaptativa y la mayoría alcanzan los vasos sanguíneos (101). La obtención de imágenes in vivo de cultivos en modelos de infección por P. berghei en ratones, ha permitido evidenciar detalles de la invasión del plasmodio aún no conocidos en el humano; los esporozoítos inoculados ingresan al hígado, donde reconocen proteoglucanos de heparán-sulfato, se desplazan entre las células del endotelio de los sinusoides hepáticos evadiendo las células de Kupffer; después de migrar a través de varios hepatocitos, el esporozoíto permanece en uno de ellos, proceso que causa lesiones en la membrana celular e induce liberación de factor de crecimiento de hepatocitos, implicado en la regeneración tisular, y preserva los hepatocitos temporalmente mediante la activación de la cinasa-PI3, una vía antiapoptótica (102). En muchos hepatocitos se produce la muerte, dependiendo de si se sella o no la membrana celular después del paso del esporozoíto; tanto este proceso como la maduración y la ruptura de esquizontes originan Vásquez AM, Tobón A cambios patológicos que contribuyen al daño tisular y al desarrollo de disfunción hepática, pero todavía la patogenia es poco conocida (103).…”

“…Durante este período, el hepatocito aumenta varias veces su tamaño, fenómeno que podría inducir la muerte celular, pero ésta es inhibida por el parásito, y sólo hasta el final de esta fase pueden detectarse los primeros signos de muerte celular (102). El proceso de liberación de merozoítos está mediado por la activación de proteasas de cisteína, al parecer de origen parasitario, que inducen la muerte del hepatocito mientras se conserva el citoesqueleto (102). Los merozoítos deben invadir rápidamente su célula blanco, los eritrocitos, ya que, además de poseer una corta vida, están expuestos a la destrucción por las células de Kupffer a su paso por los sinusoides hepáticos.…”

“…En P. berghei se ha establecido in vitro la formación de estructuras llamadas merosomas que envuelven grupos de merozoítos, mecanismo que permite salir del hepatocito y evitar el ataque por las células de Kupffer en su recorrido por el espacio de Disse hasta la luz del sinusoide hepático (104). Se supone que el paso de los merosomas produce daño por ruptura de las uniones intercelulares del endotelio próximo a las células parasitadas, aunque el mecanismo de muerte en el hepatocito no es completamente conocido, se piensa que las características corresponden a un proceso de autofagia más que de apoptosis o necrosis (102).…”

A Key Role for Plasmodium Subtilisin-like SUB1 Protease in Egress of Malaria Parasites from Host Hepatocytes

“…After multiplication by schizogony inside the PV, the progeny merozoites egress from erythrocytes following a sequential quick lysis of both the PV and host cell membranes (6 -8). In contrast, the way merozoites egress from hepatocytes involves a more distinct two-step event; they first rupture the PV membrane (PVM) but not the hepatocyte plasma membrane (HPM), inducing the formation of merosomes, which have not been observed during the egress of erythrocytic merozoites (9,10). Merosomes are HPM-bound vesicles that bud into the liver sinusoid and act as shuttles for hepatic merozoites (9,11), avoiding their phagocytosis by macrophages in the liver.…”

“…Merosomes are HPM-bound vesicles that bud into the liver sinusoid and act as shuttles for hepatic merozoites (9,11), avoiding their phagocytosis by macrophages in the liver. The merosome/HPM membrane appears to rupture only in the lung microvasculature, releasing hepatic merozoites in a safer environment (10,12).…”