Long‐term survival outcomes of patients with Niemann‐Pick disease type C receiving miglustat treatment: A large retrospective observational study

Abstract

Miglustat has been indicated for the treatment of Niemann‐Pick disease type C (NP‐C) since 2009. The aim of this observational study was to assess the effect of miglustat on long‐term survival of patients with NP‐C. Data for 789 patients from five large national cohorts and from the NPC Registry were collected and combined. Miglustat‐treated and untreated patients overall and within sub‐groups according to age‐at‐neurological‐onset, that is, early infantile‐onset (<2 years), late infantile‐onset (2 to <6 years), juvenile‐onset (6 to <15 years), and adolescent/adult‐onset (≥15 years) were analysed and compared. Survival was analysed from the time of first neurological manifestation (Neurological onset group, comprising 669 patients) and from diagnosis (Diagnosis group, comprising 590 patients) using a Cox proportional hazard model adjusted for various covariates. Overall, 384 (57.4%) patients in the Neurological onset group and 329 (55.8%) in the Diagnosis group were treated with miglustat. Miglustat treatment was associated with a significant reduction in risk of mortality in both groups (entire Neurological onset group, Hazard ratio [HR] = 0.51; entire Diagnosis group, HR = 0.44; both P < .001). The effect was observed consistently in all age‐at‐neurological‐onset sub‐groups (HRs = 0.3 to 0.7) and was statistically significant for late infantile‐onset patients in both groups (Neurological onset group, HR = 0.36, P < .05; Diagnosis group, HR = 0.32, P < .01), and juvenile‐onset patients in the Diagnosis group only (HR = 0.30, P < .05). Despite the limitations of the data that urge cautious interpretation, the findings are consistent with a beneficial effect of miglustat on survival in patients with NP‐C.

Clinical and Molecular Features of Early Infantile Niemann Pick Type C Disease

“…It has been reported to slow neurological deterioration and improve survival in different NPC cohorts [ 42 , 84 , 87 , 88 ]. Recently, a large retrospective observational study that used a multinational registry and five large national cohorts suggested that miglustat effect was statistically significant in improving the survival of LIF and juvenile patients, but not those in EIF group [ 89 ]. We could not obtain sufficient data on the miglustat use in the EIF group reviewed here to comment on its effect.…”

Single Cell Transcriptome Analysis of Niemann–Pick Disease, Type C1 Cerebella

“…Interestingly, 42% (16/38) of the dysregulated genes encode sphingolipid-binding proteins [57] (Figure 8). Sphingosine and sphingolipids accumulate in NPC1 and have been proposed to contribute to NPC pathology [58][59][60], and miglustat, a glycosphingolipid synthesis inhibitor, has shown efficacy in slowing NPC1 disease progression [61,62]. In contrast to the high fraction of sphingolipid-binding proteins, only three of the dysregulated genes (Apoe, Ctsd, and Cd63) encode proteins were shown by Hulce et al [63] to interact with cholesterol.…”

Niemann–Pick-betegség: saját megfigyelések és új terápiás lehetőségek

“…A hatóanyag átjut a vér-agy gáton, így nemcsak a perifériás szervek, hanem a központi idegrendszer szfingolipid-anyagcseréjére is kedvező hatású, lassítja a neurológiai tünetek progresszióját [14,15]. A terápiától elsősorban a késői kezdetű formákban várható kedvező hatás [14,15]. A miglusztat mellékhatásai között enyhe-közepes súlyosságú gastrointestinalis tünetek (hasmenés, flatulentia), súlyvesztés és tremor szerepelnek.…”

“…A miglusztat mellékhatásai között enyhe-közepes súlyosságú gastrointestinalis tünetek (hasmenés, flatulentia), súlyvesztés és tremor szerepelnek. A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés, amely antipropulzív szerekkel (például loperamid), illetve az étkezési szokások megváltoztatásával, esetleg dóziscsökkentéssel rendszerint uralható [14,15]. A miglusztatkezeléssel a terápiarezisztens pszi-chiátriai tünetek is visszafordíthatók, így a terápia alkalmazása a betegség előrehaladott formáiban is javasolt [15].…”

“…A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés, amely antipropulzív szerekkel (például loperamid), illetve az étkezési szokások megváltoztatásával, esetleg dóziscsökkentéssel rendszerint uralható [14,15]. A miglusztatkezeléssel a terápiarezisztens pszi-chiátriai tünetek is visszafordíthatók, így a terápia alkalmazása a betegség előrehaladott formáiban is javasolt [15]. A ciklodextrinszármazékok (β-ciklodextrin-hidroxipropil) alkalmazása szintén ígéretesnek tűnik, csökkenthető a neurodegeneráció mértéke és a kóros lipidfelhalmozódás.…”