Low-dose ouabain constricts small arteries from ouabain-hypertensive rats: implications for sustained elevation of vascular resistance

Abstract

Low-dose ouabain constricts small arteries from ouabain-hypertensive rats: implications for sustained elevation of vascular resistance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 297: H1140 -H1150, 2009. First published July 17, 2009 doi:10.1152/ajpheart.00436.2009.-Prolonged ouabain administration to normal rats causes sustained blood pressure (BP) elevation. This ouabain-induced hypertension (OH) has been attributed, in part, to the narrowing of third-order resistance arteries (ϳ320 m internal diameter) as a result of collagen deposition in the artery media (see Ref. 6). Here we describe the structural and functional properties of fourth-order mesenteric small arteries from control and OH rats, including the effect of low-dose ouabain on myogenic tone in these arteries. Systolic BP in OH rats was 138 Ϯ 3 versus 124 Ϯ 4 mmHg in controls (P Ͻ 0.01). Pressurized (70 mmHg) control and OH arteries, with only a single layer of myocytes, both had ϳ165-m internal diameters and ϳ20-m wall thicknesses. Even after fixation, despite vasoconstriction, the diameters and wall thicknesses did not differ between control and OH fourth-order arteries, whereas in third-order arteries, both parameters were significantly smaller in OH than in controls. Myogenic reactivity was significantly augmented in OH fourth-order arteries. Nevertheless, phenylephrine-(1 M) and high K ϩ -induced vasoconstrictions and acetylcholine-induced vasodilation were comparable in control and OH arteries. Vasoconstrictions induced by 5 M phenylephrine and by 10 mM caffeine in Ca 2ϩ -free media indicated that releasable sarcoplasmic reticulum Ca 2ϩ stores were normal in OH arteries. Importantly, 100 nM ouabain constricted both control and OH arteries by ϳ26 m, indicating that this response was not downregulated in OH rats. This maximal ouabain-induced constriction corresponds to a ϳ90% increase in resistance to flow in these small arteries; thus ouabain at EC 50 of ϳ0.66 nM should raise resistance by ϳ35%. We conclude that dynamic constriction in response to circulating nanomolar ouabain in small arteries likely makes a major contribution to the increased vascular tone and BP in OH rats. myogenic reactivity; resistance artery OUABAIN, A MAMMALIAN adrenocortical hormone (4,20,21,28), apparently plays an important role in the pathogenesis of hypertension in humans and rodents. About 50% of patients with essential hypertension and a majority of patients with adrenocortical adenomas and hypertension have elevated plasma endogenous ouabain (EO) (42,45). In normal humans, ouabain infusion increases peripheral vascular resistance, reduces blood flow, and elevates blood pressure (BP) (35, 47).Moreover, high-dietary salt increases plasma EO levels in normal men (32).Elevated EO levels are also observed in rats with DOCA-salt hypertension (20), reduced renal mass hypertension (24), and Milan strain hypertension (14). Additionally, the chronic treatment of normal rats and mice with ouabain elevates BP, i.e., ouabain-induced hypertension (OH) (12, 33, 50). Although digoxin, lik...

Estudo dos mecanismos envolvidos no remodelamento de artérias de resistência de ratos hipertensos induzidos pelo tratamento com ouabaína.

“…Nesse modelo experimental de HA, inúmeras modificações vasculares periféricas, tanto funcionais (BRIONES et al, 2009;CARGNELLI et al, 2000; 18 HERNANZ et al, 2008; ROSSONI et al, 2002a b;WENCESLAU et al, 2011; XAVIER et al, 2004a, b, c) como estruturais ZHANG et al, 2009), já foram encontradas no sistema vascular e corroboram para o entendimento do mecanismo hipertensivo induzido pela OUA. Em relação às modificações funcionais, a ativação de vias como a do sistema renina-angiotensina e da enzima cicloxigenase-2 vem demonstrando grande importância como parte do mecanismo ativado pela OUA, responsável por alterar a pressão arterial e a reatividade vascular das artérias mesentéricas de resistência (AMR), e também de outras artérias e leitos vasculares (OLIVEIRA, 2013;WENCESLAU et al, 2011;XAVIER et al, 2004a XAVIER et al, , c, 2009), sugerindo que essas mesmas vias possam também estar envolvidas nas modificações estruturais encontradas nas AMR.…”

“…Além disso, apesar do efeito pressórico não requerer a glândula adrenal para sua ocorrência e não ser sensível a sal, observa-se o aumento das concentrações plasmáticas de aldosterona (MANUNTA et al, 1994). Também neste modelo de HA, a OUA ativa tanto mecanismos centrais quanto periféricos, que agem nos diferentes territórios cardiovasculares para produzir o aumento da pressão arterial CARGNELLI et al, 2000;DI FILIPPO et al, 2003;HUANG et al, 1994;HUANG, LEENEN, 1999; ROSSONI et al, 2002a e b;WENCESLAU et al, 2011;XAVIER et al, 2004a;ZHANG et al, 2009 (BRIONES et al, 2009;CARGNELLI et al, 2000; HERNANZ et al, 2008; KIMURA et al, 2000; ROSSONI et al, 2002a b;XAVIER et al, 2004a, b e c).…”

“…Além disso, a produção biossintética dessa molécula requer hidroxicolesterol, pregnanolona e progesterona como precursores e segue reações metabólicas que são, em parte, divididas com aquelas de outros hormônios esteroides da adrenal (HAMLYN et al, 1998;SCHEINER-BOBIS, 2007 Com base nessas novas descobertas, a OUA passou a ser considerada, além de um digitálico capaz de inibir a atividade da Na + , K + ATPase, uma molécula agonista capaz de ligar-se à Na + , K + ATPase e sinalizar processos intracelulares que parecem estar correlacionados com a gênese de patologias, como a HA. Já no território arterial, o uso crônico desse digitálico induziu, em animais, HA associada com importantes mudanças na reatividade vascular (BRIONES et al, 2009;CARGNELLI et al, 2000;HERNANZ et al, 2008;ROSSONI et al, 2002a e b;WENCESLAU et al, 2011;XAVIER et al, 2004a, b e c) e também a mudanças estruturais ZHANG et al, 2009) nos vasos sanguíneos que influenciam e aumentam a resistência vascular periférica.…”

“…Apesar de não se observar seu efeito inibidor sobre a atividade da Na + , K + ATPase nestas concentrações, a OUA tem ganhado destaque por estar relacionada à HA essencial em humanos (HAMYLIN et al,1982;PIERDOMENICO et al, 2001;ROSSI et al, 1995). Quando a OUA é utilizada cronicamente em ratos normotensos (como os ratos Wistar), com dosagens que atingem valores plasmáticos semelhantes aos encontrados em pacientes com HA essencial, ela induz a elevação da pressão arterial desses animais a valores semelhantes aos de uma HA leve a moderada em humanos (MANUNTA et al, 1994).Nesse modelo experimental de HA, inúmeras modificações vasculares periféricas, tanto funcionais (BRIONES et al, 2009;CARGNELLI et al, 2000; 18 HERNANZ et al, 2008; ROSSONI et al, 2002a b;WENCESLAU et al, 2011; XAVIER et al, 2004a, b, c) como estruturais ZHANG et al, 2009), já foram encontradas no sistema vascular e corroboram para o entendimento do mecanismo hipertensivo induzido pela OUA. Em relação às modificações funcionais, a ativação de vias como a do sistema renina-angiotensina e da enzima cicloxigenase-2 vem demonstrando grande importância como parte do mecanismo ativado pela OUA, responsável por alterar a pressão arterial e a reatividade vascular das artérias mesentéricas de resistência (AMR), e também de outras artérias e leitos vasculares (OLIVEIRA, 2013;WENCESLAU et al, 2011;XAVIER et al, 2004a XAVIER et al, , c, 2009), sugerindo que essas mesmas vias possam também estar envolvidas nas modificações estruturais encontradas nas AMR.…”

“…Além disso, apesar do efeito pressórico não requerer a glândula adrenal para sua ocorrência e não ser sensível a sal, observa-se o aumento das concentrações plasmáticas de aldosterona (MANUNTA et al, 1994). Também neste modelo de HA, a OUA ativa tanto mecanismos centrais quanto periféricos, que agem nos diferentes territórios cardiovasculares para produzir o aumento da pressão arterial CARGNELLI et al, 2000;DI FILIPPO et al, 2003;HUANG et al, 1994;HUANG, LEENEN, 1999; ROSSONI et al, 2002a e b;WENCESLAU et al, 2011;XAVIER et al, 2004a;ZHANG et al, 2009 (BRIONES et al, 2009;CARGNELLI et al, 2000; HERNANZ et al, 2008; KIMURA et al, 2000; ROSSONI et al, 2002a b;XAVIER et al, 2004a, b e c).Entre essas, verificou-se: a redução na resposta constritora à fenilefrina, observada em anéis de aorta torácica e artéria mesentérica superior; a não alteração nas respostas contráteis mediadas por agonistas α-adrenenérgicos nas artérias caudal, basilar encefálica, coronária e mesentérica de resistência (AMR); e, por outro lado, o aumento dessa resposta contrátil em anéis de artéria renal (BRIONES et al, 2009;CARGNELLI et al, 2000; HERNANZ et al, 2008; KIMURA et al, 2000; ROSSONI et al., 2002a b;XAVIER et al, 2004a GAYTON, 1990;HALL, 1986). Essas mudanças resultam no aumento da transferência de sódio e água do lúmen tubular para o capilar peritubular, contribuindo para o aumento na pressão arterial.…”