Lungenkrebs: EGFR‐Inhibitoren mit hoher Wirksamkeit gegen die therapieresistente L858R/T790M/C797S‐Mutante.

Abstract

Die Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms mit Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) ist ein Wettstreit gegen erworbene,durch Mutationen verursachte Resistenzen. EGFR-Inhibitoren der dritten Generation wurden gezielt dazu entwickelt, Tumorresistenzen durch eine kovalente Bindung an Cys 797 des Enzyms zu überwinden. Solche Inhibitoren sind gegen die meisten klinisch relevanten EGFR-Mutanten sehr wirksam. Da aber ihre inhibitorische Aktivität maßgeblichd urchd ie kovalent-irreversible Interaktion bestimmt wird, führt eine kürzlichi nP atienten nachgewiesene dritte Mutation (C797S) zu einem drastischen Wirkverlust dieser Arzneimittel. Nun wurdee ine neue Strukturklasse von reversiblen und irreversiblen EGFR-Inhibitoren entwickelt. Letztere zeichnen sich durchz usätzliche starke nichtkovalente Bindungsmotive aus und weisen dadurch eine hohe Potenz gegenüber dem Cystein-mutierten L858R/T790M/ C797S-EGFR-Enzym auf.

Discovery of EGF Receptor Inhibitors That Are Selective for the d746‐750/T790M/C797S Mutant through Structure‐Based de Novo Design

“…[8] Accordingly,the discovery of inhibitors of the triple mutants involving C797S has been actively pursued to overcome the resistance to third-generation EGFR inhibitors. [9][10][11][12] With respect to surmounting the resistance to thirdgeneration EGFR inhibitors,anantibody capable of disrupting the EGFR dimer remained effective against to the L858R/ T790M/C797S mutant, which resides both in the monomeric and dimeric forms. [9] However,t his therapeutic antibody seems to be unable to cope with the acquired resistance caused by the d746-750/T790M/C797S mutant, which predominantly adopts the monomeric form.…”