Macrocyclization by Ring‐Closing Metathesis in the Total Synthesis of Natural Products: Reaction Conditions and Limitations

Abstract

The construction of macrocycles by ring-closing metathesis (RCM) is often used as the key step in the synthesis of natural products containing large rings. This reaction is attractive because of its high functional group compatibility and the possibility for further transformations. The finding of suitable reaction conditions is critical for the success of the synthesis. In this Minireview we summarize the efforts of many research groups to develop efficient RCM reactions on their way towards the total synthesis of natural macrocyclic products. Their findings should help in future synthesis to reduce the time-consuming phase of the optimization of the reaction conditions.

Metátese de olefinas aplicada ao fechamento de anéis: uma ferramenta poderosa para a síntese de macrociclos naturais

“…Em conformidade com as conclusões de Fürstner e Langemann, é possível resumir os casos favoráveis e desfavoráveis segundo a representação mostrada na Figura 3 39 . A fim de desfavorecer a formação de tais quelantes não reativos durante a síntese de macrociclos, os autores recomendam a adição de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis no meio reacional da RCM, geralmente o isopropóxido de titânio (IV) [Ti(Oi-Pr) 4 ]. Nestas condições, o ácido de Lewis entra em competição com as espécies rutênio-carbenos pela coordenação com os sítios básicos do substrato, permitindo a formação dos produtos ciclizados.…”

“…Nestas condições, o ácido de Lewis entra em competição com as espécies rutênio-carbenos pela coordenação com os sítios básicos do substrato, permitindo a formação dos produtos ciclizados. Como exemplos de uso de Ti(Oi-Pr) 4 , pode ser citada a síntese das molécu-las odorantes de estrutura dioxa-macrocíclica 20 realizada por Eh, onde foi observada a influência negativa da função éter na conversão da reação de RCM (Esquema 6) 40 . Os produtos cíclicos 19 só foram obtidos, em excelentes rendimentos, utilizando o catalisador de rutênio 3 em presença de quantidade catalítica de Ti(Oi-Pr) 4 .…”

“…4 decorrente da iniciação da reação de RCM a partir de uma das ligações duplas internas do substrato. Com isso, foi necessário utilizar o catalisador menos reativo de Grubbs-I 3, a fim de iniciar a reação por uma das ligações duplas terminais, promovendo a formação do (E,E,E)-trieno 25 em bom rendimento e excelente seletividade.…”

“…Contudo, em certos casos o catalisador não é ativo suficientemente para equilibrar os produtos cinéticos da reação, o que pode resultar na produção do isômero menos estável 4 . Estes aspectos foram ilustrados por Lee e Grubbs 46 , em estudos sistemá-ticos de fechamento do dieno 36 em presença dos catalisadores de Grubbs-I 3 e Grubbs-II 5 (Esquema 10).…”

“…No Brasil, uma revisão já trata das principais aplicações desta reação em síntese orgânica 2 e alguns grupos de pesquisa estão fortemente envolvidos nesta área, incluindo o desenvolvimento de novos e eficazes catalisadores 3 . Entre os alvos de escolha para a aplicação desta metodologia os macrociclos estão entre aqueles que recebem uma atenção cada vez maior, em parte devido à grande seletividade da reatividade dos catalisadores e à neutralidade das condições requeridas para efetuar as reações de fechamento de anel, ou RCM ("Ring-Closing Metathesis") 1,4 .…”